半固体制剂测试入门指南：基础问答

什么是半固体制剂？它们的工作原理是什么，如何进行配制？为增进对测试要求的理解奠定基础。

成年人的平均皮肤表面积为1.5 – 2.0 m²。皮肤拥有足够大的给药面积，但同时也是一道强大的物理屏障，能够有效抵御有害物质入侵。

在往期的博客中，我们探讨了透皮贴剂。今天，我们将着重介绍半固体制剂，一款用于经皮给药且用途广泛的替代载体。基础问答部分阐述了半固体制剂的定义、工作原理和配制方法，以及您必须了解的测试要求。

什么是半固体制剂？

半固体制剂是对治疗膏霜、乳液、软膏、凝胶和泡沫的统称。半固体制剂通常是水包油型或油包水型乳液质地的外用药，其中活性药物成分 (API) 溶于某一相中。大多数 (但并非全部) 半固体制剂产生局部作用，用于治疗皮肤上层组织的疾病。也有作用于皮下及全身的半固体制剂，我们将在之后的内容中详细讨论。

半固体制剂非常适合皮肤局部给药，且患者可接受性高。

半固体制剂的使用起源于几个世纪前。Galen于公元150年发明的冷霜 (由蜂蜡、橄榄油和 (玫瑰) 水组成的乳液) 是最早的半固体制剂之一。如今，虽然制剂配方设计师会使用各类合成碳氢化合物成分，但羊毛脂等天然产物仍然是常用成分。例如，用于增强稳定性、改善流变特性和/或提升渗透性的功能性辅料已经成为了制剂的常规组成部分。

为什么半固体制剂的应用如此广泛？

主要是因为对药物开发人员和患者极具吸引力：

对药物开发人员而言：

• 局部给药：半固体制剂尤其适用于治疗皮肤疾病，通过直接给药方式直达作用部位。这一给药方式非常高效，在需要的部位实现局部药物高浓度，同时副作用极少；有害的机体吸收通常微乎其微。
• 配制灵活性：皮肤干燥是多种皮肤病的共同特征，因此同时配制补水、缓解症状并修复皮肤的制剂极具价值。
• 避免首过代谢：经皮给药与其他肠外途径给药一样，具有避免首过代谢和胃肠道吸收变异性等优势。

对患者而言：

• 用药简单： 半固体制剂方便且易于使用
• 快速缓解症状： 在许多情况下，此类制剂可以快速见效并长期缓解令人苦恼的症状。
• 副作用极小：全身暴露量非常低。

同时，较高的患者遵从性也为利益相关方，如药物开发人员、医疗从业者和患者带来了优势。

半固体制剂用于什么药物？

抗感染药物和外用糖皮质激素是最常见的两类半固体制剂药物，但抗生素药物、抗病毒药物和维A酸衍生物 (促进皮肤新陈代谢与胶原再生的维A衍生物) 也被广泛使用。位居前列的适应症包括痤疮、癣菌感染、牛皮癣和特应性皮炎 ⁱ。其他常规使用凝胶/膏霜进行局部治疗的适应症包括结膜炎 (眼部疾病)、口腔溃疡及牙龈炎 (牙龈炎症) 等。

除了用于局部作用的产品外，止痛凝胶也是重点领域，例如用于治疗关节疼痛，含非甾体抗炎药 (NSAID) 的配方。经皮给药降低了对胃肠道的副作用，为关节炎等疾病提供了良好的长期解决方案。激素全身给药也是重要应用领域，但对于某些患者而言，经皮给药比口服给药风险更低。

面临的主要配方挑战是什么？

• 控制释放曲线：实现可预测并具有疗效的药物释放率是半固体制剂配方设计师的重要任务。这决定了起效时间和作用持续时间。两者都是半固体制剂的重要质量属性。
• 产品稳定性： 半固体制剂的乳化特性使其易于发生分离，因此，可能需要添加功能性辅料，确保产品在保质期内的稳定性，并保障剂量均一性。
• 优化流变特性：流变特性 (流动性) 会影响应用特性和患者体验，如在产品在皮肤上的延展难易度。制剂配方设计师会优化流变特性，实现易用性和稳定性的平衡。
• 穿透皮肤屏障：为实现皮下或全身疗效，药物分子必须穿透多个保护层。皮肤确实具有强大的物理、化学、微生物和免疫屏障功能，可有效阻挡潜在破坏性物质的侵入。上述特性可降低皮肤病药品的全身暴露及相关副作用，但在针对关节、肌肉或实现全身疗效时，却带来了重大障碍。

在皮下给药和全身给药时，药物制剂配方设计师必须深入了解皮肤的复杂多层结构

药物的理化性质决定了其穿透皮肤的能力，最易穿透皮肤的候选药物为小/低分子量、在低浓度下有效的亲油分子。雌激素就是典型的例子。然而，制剂配方设计师有多种策略来应对更具挑战性的药物。例如，外用NSAID通常被配制为高含水量凝胶，并添加异丙醇、丙二醇和二甲基亚砜等化学渗透促进剂，以确保药物疗效 ⁱⁱ。

哪些药典章节/监管指南最具相关性？

• 美国药典第 <3> 章“局部和透皮给药制剂”涵盖了所有经皮给药制剂载体。它对理化性质 (例如pH值、粒径)、表观粘度和剂量均一性的衡量做出了规定，后两者特别针对半固体制剂。
• 美国药典第 <1724> 章“半固体制剂 – 性能测试”2023年12月更新，重点关注体外释放测试 (IVRT) 和体外 渗透测试 (IVPT) 研究。多年来，专门针对半固体制剂的药典方法处于缺位状态，但本章详尽介绍了用于性能评估的扩散池测试方法。

现代扩散池是执行半固体制剂药典测试的易用型解决方案

FDA针对半固体制剂出台了80多种特定产品指南 (PSG)，用于支持简略新药 (ANDA) 申请 ⁱⁱⁱ。这一数字还在增长。最近更新包括针对阿达帕林、过氧化苯甲酰和克林霉素磷酸酯凝胶的特定产品指南，以及针对壬二酸的特定产品指南修订版 (均于2024年11月发布) ^iv。

EMA为半固体制剂申请提供了通用指南^v。

测试工作如何支持药物配制和审批？

半固体制剂体外药典方法有助于制剂配方设计师来控制成分和加工步骤，从而实现更佳的药品质量和性能，或在仿制药开发中实现与原研药的一致性。在性能测试方面，体外释放测试 (IVRT) 表征了制剂的稳态药物释放率，而体外透皮测试 (IVPT) 阐明了药物在生物相关条件下的皮肤渗透性。在控制临床疗效方面，二者均至关重要。

当然，这些测试不仅为配方设计提供了支持，还有助于实现产品的有效质量控制。此外，对仿制药而言，还提供了无需进行体内研究即可获得监管部门批准的途径。因此，切莫低估搭建最佳体外测试装置的重要性和价值。在半固体制剂的整个生命周期内，这些方法都至关重要。

展望未来

本博客为深入理解半固体制剂及其测试环境奠定了基础。在日后的博客中，我们将更深入地探究IVRT和IVPT方法，提供关于试验配置、监管预期和数据解析的实用见解。

如果您认为文中内容很有帮助，请确保订阅我们的博客，以便在本系列的下一篇博客发布时收到通知。

如果您有兴趣了解半固体制剂测试专用工具和技术的详细信息，可以探索我们针对这一重要应用提供的扩散池。

ⁱ J.R. Walter and S. Xu ‘Topical Drug Innovation from 2000 Through 2014’ Research letter. JAMA Dermatol. 2015;151(7):792-794.
ⁱⁱ ML. McPherson and N.M. Cimino ‘Topical NSAID Formulations ‘Pain Medicine’ Vol 14 Issue suppl_1. Dec 2013 S35-S39
ⁱⁱⁱ FDA ‘An Overview of the Current Product-Specific Guidances for Topical Products’ Presentation delivered at SBIA 2023—Advancing Generic Drug Development: Translating Science to Approval. 13th Sep 2023
^iv FDA Product-Specific Guidances for Generic Drug Development. Available to view at: www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/psg/index.cfm
^v EMA Committee for Medicinal Products for Human Use ‘Guideline on quality and equivalence of locally applied, locally acting cutaneous products’ 9th Sep 2024.