从片剂到透皮给药制剂；从吸入剂到喷鼻剂

在我们超过75年的发展历程中，药物递送技术历经了一系列演化，这对药物测试意味着什么，整个行业接下来会怎么走。

药物递送技术的历史可以追溯到几千年前。公元前约1500年的埃及古卷中就记载了通过吸入疗法治疗呼吸功能障碍ⁱ，同时中国运用膏药方治疗皮肤病的历史起源于公元前约2000年ⁱⁱ。长期以来，口服药物递送被公认为最简单的药物递送方法之一，直至今日也是首选的治疗方案，目前60%左右的小分子药物采用这一给药途径ⁱⁱⁱ。

在研制药物测试设备的多年历程中，我们设计相关产品的整体能力得到了惊人的提升，帮助构建了能够通过成熟给药途径成功递送药物的解决方案。尽管一些测试方法仍保持不变，药物测试也同样获得了显著发展。在这里，我们将从自身的药物测试专业经验出发，探究不同药物产品的商业发展，为我们日后在博文中深入阐述的几个方面设定好场景。

片剂测试。

鉴于片剂在药物市场上的主导地位，我们从1950年代起开始研制针对片剂的药物测试产品。对于口服固体制剂 (OSD) 形式，我们正在寻求具备物理完整性的产品 (主要关注点是稳定性)，并且它在体内易于崩解和溶出，从而获得所需的药物递送特征曲线。用于评估硬度和脆碎度 (片剂出现碎裂、破碎或断裂的倾向) 的药典方法能够量化片剂的物理稳定性。崩解度和溶出度测试用于评定体内制剂崩解和药物释放程度，其中溶出度测试是对比不同制剂的生物利用度的主要体外测试方法。

OSD配方的目标通常是加速药物释放，从而快速缓解症状。但是，自1950年代以来缓释制剂就已经出现在市场上，而控制药物释放曲线始终是不少厂家的主要侧重点。对于以上两大产品阵营，对于研发和质量控制环节，当然还有体内外生物等效性检验和仿制药开发，溶出度测试都是一项不可或缺的工具。药典方法也已经得到长足发展，确保有效开展溶出度测试，稳步实现OSD剂型的多元化，并优化调整相关可信技术来满足当下的信息要求。

外用药、透皮给药制剂和黏膜给药制剂。

 在测试角度来讲，我们重点关注的黏膜给药制剂 (即通过肛门和阴道给药的栓剂) 与片剂有不少共同点。但是在经皮给药制剂领域，我们却发现了不同的测试要求，这与给药途径的特定挑战相关。

经皮给药制剂包括局部作用的外用药 (通常为半固体软膏、霜剂、乳剂和凝胶形式)，以及全身作用的透皮给药制剂 (TDP)，例如膏药贴。两者都要执行相关的产品质量测试，例如针对半固体剂型的表观粘度测试、针对膏药贴的粘性和附着力测试，以及聚焦药物释放和递送效果的性能测试。药物从制剂中释放到皮肤表面，并渗透到皮肤中，其中皮肤是药物输送的主要屏障。对于外用药，皮肤屏障作用是有益的；但是对于内吸收制剂则截然不同，它必须克服这种屏障作用。因此，针对TDP的性能测试方法得到了拓展，不再局限于仅仅测量制剂的药物溶出度，同时加入了对膜转运动力学特征的评估。

吸入药物递送技术的推出

从1950年代到1980年代，气雾剂药物经历了一场变革。Riker Labs于1956年推出了首款定量吸入剂 (MDI)，到了1980年代，多家大型药企相继进入不断增长的定量吸入剂和干粉吸入剂市场。这是一项难以攻克的技术难题，从事这一领域的科学家形成了一个关系密切的小团体，往往采用内部开发的测试技术。在1980年代末期，我们达成一致意见，推出了公司的首款吸入剂测试产品，而涉及测试实践的监管框架也正式确立。

从1950年代到1980年代，气雾剂药物经历了一场变革。Riker Labs于1956年推出了首款定量吸入剂 (MDI)，到了1980年代，多家大型药企相继进入不断增长的定量吸入剂和干粉吸入剂市场。这是一项难以攻克的技术难题，从事这一领域的科学家形成了一个关系密切的小团体，往往采用内部开发的测试技术。在1980年代末期，我们达成一致意见，推出了公司的首款吸入剂测试产品，而涉及测试实践的监管框架也正式确立

想要确保经口吸入制剂及鼻用制剂在肺部和鼻腔成功递送，这要求运用与前文所述截然不同的测试方法，因为这些给药途径会带来独特的挑战。

经口吸入制剂 (OIP) 借助可吸入制剂颗粒 (直径通常为1至5微米) 的扩散分布实现在肺部的有效沉积。吸入制剂以多种不同的方式“强化”这一扩散过程 – 喷雾剂利用压缩空气或超声波给药装置，MDI利用推进剂，DPI则完全取决于患者的吸入动作。但在任何情况下，给药装置的影响都取决于配方的物理特性。对于鼻用药物产品同样也是如此。此外，患者的操作技能和生理机能也会产生影响。鉴于这一显著复杂因素，OINDP与其他药物产品存在巨大差异，为此设定了相应的测试要求和实践。

主要测试方法包括递送剂量均一性测试和多级撞击器法 (这项技术对配方中的药物成分进行空气动力学粒径分布测量)。测试在不同的空气流态下进行，以模拟患者的实际应用场景。我们是OINDP测试领域的先驱者，用于例行OIP测试的高精密多级撞击器是我们在早期的重要成果，而时至今日，我们将随着体外测试技术的进步继续这一精彩历程，帮助人们更好地利用这些高价值的给药途径。

变化和挑战

我们的研究工作跨越不同的给药途径，这给予了我们全新的视角，有助于理解选定的给药途径如何影响我们所面临的挑战，以及相应地这如何能构成从研发到质量控制环节所需要的信息。基于这些信息要求制定体外测试实践，并且不断发展完善，确保紧跟药物递送技术领域的重大进步。

在OSD领域，药物晶体工程、自乳化固体分散体等技术正被运用于解决药物可溶性和渗透性不佳的问题。纳米载体、创新膜剂和微针都是TDP市场的特色成果，而在鼻腔给药领域，我们发现市场对内吸收制剂、疫苗和经鼻脑给药制剂的兴趣越来越浓厚。行业向生物制品的转型，以及对能够避免首关效应的药物递送方法的相关需求，这些都与上述趋势紧密相连。注射和输液固然是生物制品的主要给药途径，但是经皮、鼻腔和肺部给药都具备很大的发展潜力，因为患者对它们的接受度会更高。

无论在哪个领域，我们都需要最大程度提升体外测试的相关性，因为如果体外和生物信息学研究变得更有效了，就能显著降低体内研究的工作量和成本，同时加快产品上市速度。所以，我们还有很多工作要完成。

如需深入了解不同给药途径的药物测试方法，敬请下载我们新发布的白皮书，其中详细阐述了这一热点主题，并归纳了一些主要的药典要求。

ⁱS. W. Stein and C.G. Thiel. The History of Therapeutic Aersosols: A Chronological Review. J Aerosol Med Pulm Drug Del. 2017 Feb 1; 30(1): 20–41.
ⁱⁱ M. N. Pastore, Y. N. Kalia, M. Horstmann, and M.S. Roberts. Transdermal patches: history, development and pharmacology.  Br J Pharmacol. 2015 May; 172(9): 2179-2209
ⁱⁱⁱ M. S. Alqahtani, M. Kazi, M. A. Alsenaidy, M. Z. Ahmad. Advances in Oral Drug Delivery. Front. Pharmacol. 19^th Feb 2021.