博客系列 (分为三篇博客) 中的第一篇博客，介绍在经口吸入制剂及鼻用制剂 (OINDP) 测试中提高体外体内相关性（IVIVC）的重要性。
迄今为止，我们一直专注于针对经口吸入制剂 (OIP)和鼻腔给药的药典测试装置；现在，我们来看看如何对它们进行改良。
除了体外和体内数据外，OINDP的开发还日益依赖于计算模拟数据。随着体外和计算模拟工具的改进，对更昂贵、更耗时的体内方法的依赖也在减少，这是一大收获。长期以来，这一直是我们采用相比药典测试装置更具临床现实意义的测试装置的动因。
不过，最近美国食品药品监督管理局已开始发布《特定产品指南》(PSG)，其中提及了使用“现实空气动力学粒径分布”(rAPSD) 数据来简化产品审批。因此，提高OINDP测试的临床现实意义已成为主流。
在本系列博客中，我们将讨论在OINDP测试中提高临床相关性的成熟解决方案。其中一个重点是呼吸曲线，另一个重点是模拟病人行为的方法，而我们首先从咽喉和鼻腔模型说起。
为什么将提高临床相关性作为目标？
药典是一个国家或地区具有法律约束力的药品标准和质量规范汇编。
这一定义提醒我们务必注意药典方法的主要目的，即确认质量。测量递送剂量、APSD等性能指标可确保标准得到遵守。理想情况下，相关测试方法应简单、可重复、易于使用和验证，并具备高度差异化的特点。
这些方法是产品质量控制的基石，但由于难以实现稳健的体外体内相关性 (IVIVC)，因此对研发而言不太理想。体内研究 (PK/PD – 药代动力学和药效学) 是答案的一部分，但相比之下，具有成本高、耗时长、复杂度高的缺点。此外，还有其他局限性。PK研究的重点是血浆中的药物浓度，因此针对局部作用 OINDP 所能提供的生物利用度信息可能很少。PD研究需要对处于病态乃至易变的患者群体进行研究，因此具备高复杂度，且灵敏度较差。
计算模拟模型也是解决方案的一部分，有助于弥补IVIVC的不足。例如，一个基于生理学的有效药代动力学 (PBPK) 模型可以根据体外测量结果预测药物在体内从入口到排泄的转运过程。
提高体外方法的临床实用性对于确保高效应用这些工具具有重要作用：
- 改进计算模拟结果。
- 改进体内测试方案，使其发挥最大效用。
- 减少对体内数据的依赖。
而对于仿制药开发商而言，越来越多的FDA产品特定指南中定义了测试规范，这也为他们提供了更多动力。这些测试规范都支持通过扩展和改进体外和 PK 研究，在不进行临床终点试验的情况下证明生物等效性。目前，使用不同尺寸 (小号和大号) 的口喉模型测量现实APSD数据已成为常规参考方法。
美国药典/欧洲药典吸入口有什么问题？
从标准化药典测试的角度来看，使用美国药典/欧洲药典吸入口对接OINDP和撞击器有诸多好处。它是一种简单易用的入口装置，具备明确的几何结构，适合精密制造并提供稳定的性能。
然而，它缺乏临床现实意义。更具体地说，美国药典/欧洲药典吸入口低估了沉积在上呼吸道中的物质量，这是众所周知的事情。
那么，哪些才是提高临床相关性的合适替代方案呢？
一种方案是使用符合解剖学结构的咽喉铸模。但实际上，这些符合解剖学结构的咽喉铸模只适用于一个对象。受试者之间的可变性范围很大，导致沉积行为的显著差异。此外，从实际角度来看，咽喉铸模与美国药典/欧洲药典吸入口正好相反。咽喉铸模制造难度大，使用和清洁困难，而且可重复性往往很低。
以下介绍一种替代方案 – 阿尔伯特理想化人工喉 (成人型和儿童型)
阿尔伯特理想化人工喉 (AIT) 是阿尔伯特大学进行广泛研究的产物。这种入口装置具有标准化、高度可重复、类似人体的几何结构，易于使用和清洁，相比美国药典/欧洲药典吸入口更具临床相关性。
提高吸入制剂APSD数据临床相关性的空间有多大？
下表显示了市售pMDI (活性成分为硫酸沙丁胺醇) 和DPI (活性成分为富马酸福莫特罗) 的对比数据。使用配备AIT或美国药典/欧洲药典吸入口的新一代撞击器采集数据。
在这两种情况下，AIT保留的物质量均高于美国药典/欧洲药典吸入口。但这还不是全部。使用AIT能够缩小空气动力学质量中位粒径 (MMAD)，这表明较大的颗粒物会被优先捕获。所有APSD指标都会受到影响：细颗粒剂量 (FPD) 和细颗粒粒度 (FPF) 降低，几何标准偏差 (GSD) 缩小。
重点：当测量到达肺部的剂量和APSD时，使用AIT能够提高测量操作的临床相关性。
这些都是重要获益，有助于准确评估药物沉积的成功概率。
那么鼻用制剂呢？
正如早期博客中讨论的那样，对于鼻用制剂，多级撞击器法用于评估给药脱靶风险，而非成功概率。不过，同样的原则也适用。使用更具临床代表性的鼻腔模型可以获得更相关的APSD测量结果，用于评估肺部沉积风险。
阿尔伯特理想化鼻腔入口 (AINI) 就是为此目的 (以及更广泛的鼻腔沉积研究) 专门设计的。
以下是一种采用AINI的测试装置，用于对鼻用制剂进行具有临床代表性的APSD测量。
图中还显示了一种呼吸模拟器，这是测试装置的又一个关键组件，可对所有OINDP进行更具临床代表性的测量。本系列的第二篇博客将介绍它们的使用方法，敬请关注。
同时，如果您想深入了解针对各类 OINDP 的临床代表性测试装置，请访问我们的网站。或者，如果您关注的是新特定产品指南以及现实APSD，我们最近发布了有关这一主题的问题解答。
