探讨胶囊、包衣/无包衣片剂等口服固体制剂 (OSD) 的测试。
片剂和胶囊是现代生活中司空见惯的事物，往往被人们视而不见。作为药物递送载体的主力军和现代制药行业的基石，OSD在全球处方药中的占比达到了2/3以上。仿制药和非处方药市场体量庞大，仅OSD合同制造市场的价值预计今年就将达到320亿英镑左右 。
OSD制剂便于患者服用，通用性出色，涵盖药物类型广泛，并且易于区分 (出于品牌识别和安全目的)；同时，它们还受益于完善的制造实践。它们以每小时数十万片的速度从现代压片机中产出，并且可以长时间存放在货架上，供人们随时购买使用。
但是想要按需稳定供应安全有效的片剂和胶囊，还必须开展大量测试。片剂需要在货架上保持物理稳定性，而在体内则需要按预期可靠崩解，创新的OSD形式要求精确控制崩解和释放曲线。让我们仔细探讨一下体外测试要求，以及如何满足它们。
OSD的发展趋势
尽管人们很容易将片剂和胶囊视为成熟技术，但创新的脚步还在继续。OSD市场势必会拓展可递送药物的范围，以应对那些疗效显著、但可溶性/渗透性越来越不理想 (或两项指标均不理想) 的候选药物。与此同时，我们的药物递送控制和靶向能力也在提升，使得我们能够实现更理想的治疗方案。高活性原料药 (HPAPI) 越来越普遍，因为OSD被用于治疗癌症等流行疾病，而多元活性OSD (“复方制剂”) 因更好的患者依从性而日益受到重视；口服生物制剂也已经初露端倪。
近期的多个OSD制剂开发项目有助于说明当前趋势以及对测试实践的相关影响。例如，8月初，每日服用一次的双重作用片剂AKEEGA™ (杨森制药公司研制) 获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗特定基因改变的前列腺癌患者 。这是癌症药物的一个共同特征，目前这些药物在“个性化”治疗领域占据主导地位。相对于单种获批药物，AKEEGA在不影响安全性的情况下改善了疾病进展结果。这是双重作用片剂所能发挥的最佳效果，但我们不难发现，达到这种效果需要仔细研究并潜在地控制每种药物的释放，以避免负面相互作用。
Etrasimod (辉瑞研制) 是OSD制剂发展的第二个有趣例子，这是一种用于治疗溃疡性结肠炎的药物 (尚未获批) 。它将临床试验中令人鼓舞的成果与具有良好前景的口服 (而非注射) 治疗方案相结合，这是一种非常可取的转变。据证实，这种药物的控制释放能力能够减少副作用，突显了有效改变体内行为 的潜在关键益处。
片剂和胶囊的关键质量属性 (CQA) 测试
兼具强度和稳定性…
如果片剂太软，从包装中取出时就容易破裂或碎裂；而如果片剂太硬，则会导致药物在体内崩解迟缓和溶出度不佳。在这两种情况下，给药都会受到影响，这就是硬度通常被指定为CQA的原因。脆碎度是一项补充CQA，用于量化片剂出现碎裂、破碎或断裂的倾向。与硬度一样，体内稳定性和崩解度之间也需要取得平衡。
硬度测试包括测量破碎力 (美国药典) 或抗压强度 (欧洲药典)，《美国药典》<1217>章节和《欧洲药典》2.9.8章节中有详细介绍。片剂被放置在两个压板或压钳之间并施加压力，以测量药片的破碎力。
《欧洲药典》2.9.7章节和《美国药典》<1216>章节分别介绍了无包衣片剂的脆碎度测试方法，包括测定样品在转鼓 (罗氏脆碎度转鼓) 中以设定速度旋转而造成的重量减失。对于较坚硬的片剂和胶囊，《欧洲药典》2.9.41章节介绍了通过施加更大磨损力，从而产生表面质量可量化变化的技术。
结合这些药典测试方法，我们能够评估物理稳定性，并在必要时进行修改。例如，包衣可以显著改变片剂的物理特性，确保其在通过胃时保持完整性。这对于药物靶向递送小肠和/或保护生物制剂极具价值。与更复杂的OSD形式 (如复方制剂和胃内滞留片剂) 相关的层状结构强化了深入理解和控制物理稳定性的需求。
…对溶出度控制的要求。
崩解和溶出行为关系到生物利用度乃至临床疗效，并被控制用于实现靶向药物释放，其中包括立即释放、延长释放或持续释放，在最大限度减少副作用的同时实现临床疗效。
崩解度测试方法详见《欧洲药典》2.9.1章节和《美国药典》<701>章节。将片剂或胶囊浸入规定体积的模拟胃液中，以确定其崩解为不可见残留物所需的时间 (通过筛网上的捕获物质来评估)；普通片剂通常为30分钟；肠溶片剂通常为60分钟。
针对不同OSD形式的溶出度药典测试方法已经过演变发展，有关药典章节中详细介绍了一系列仪器：《欧洲药典》2.9.3章节和《美国药典》<711>章节。测试结果取决于以下因素：溶出介质的组成和脱气状态、测试仪器的精确物理尺寸；以及高局部浓度对溶出的抑制程度：漏槽条件的应用或其他方面。
各药典对体外溶出度测试进行了严格而全面的定义，对于预测体内生物利用度、评估生物等效性、优化开发过程中的治疗效果和稳定性评估以及确保生产批次之间的一致性至关重要。
可以说，相比我们依赖的任何其他体外方法，溶出度测试都更适用于创新OSD开发，例如上文提及的几个例子。我们可以调整溶出度测试，以观察进食前或进食后服用片剂的效果，了解药物在通过胃时会如何释放，跟踪多元活性制剂各药物成分的释放曲线，甚至借助越来越灵敏的仪器来跟踪HPAPI。核心溶出度测试仪器为探索这些和其他场景提供了无限可能性，其作为片剂和胶囊的主要体外测试工具的地位不言而喻。
结论
我认为，片剂和胶囊的测试方法是成熟且完善的，许多其他制剂也是如此。但我们仍在稳步前进。OSD是易于施用并得到高度认可的产品，最大限度发挥其效用对制造商、医疗保健机构和患者都有帮助。我们长期以来所依赖的核心测试方法不仅为进步提供了重要信息，还具备支持持续创新所需的变通性。在即将发布的博文中，我们将仔细研究这些测试，以及这些测试多年来是如何适应日益多样化的OSD配方和设计的。现在就订阅，不错过每一篇精彩文章！
i https://www.giiresearch.com/report/ires1201481-oral-solid-dosage-contract-manufacturing-market.html
ii https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-akeega-niraparib-and-abiraterone-acetate-the-first-and-only-dual-action-tablet-for-the-treatment-of-patients-with-brca-positive-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-301899028.html
iii https://www.fiercepharma.com/marketing/top-10-most-anticipated-drug-launches-2023
iv https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1080709/000156459020014775/arna-ex991_6.htm
