提高OINDP测试的临床相关性 (第三篇) – 患者行为的作用

欢迎回到我们的博文系列 (分为三篇)，本期将介绍在经口吸入制剂及鼻用制剂 (OINDP) 测试中提高体外体内相关性 (IVIVC) 的重要性。

在第一篇中，我们探讨了临床相关性为何重要以及咽喉与鼻腔模型的相关应用。在第二篇中，我们探究了代表性呼吸曲线的应用。在最后一篇中，我们将研究视角从患者生理机能转向更复杂的患者行为问题。

为何患者行为在OINDP测试中至关重要

尽管OINDP是精密装置，但其性能受患者行为和实践的影响很大。与片剂或注射剂不同，吸入制剂能否成功给药，取决于使用者的配合度、吸入技术及设备操作方式。

只要您曾经观察过他人使用吸入制剂，或自己使用过，就会明白这并非简单操作，并且存在大量因患者个体差异带来的可变性。患者行为具有高度个体化特征，每位患者对吸入制剂的理解、视觉敏锐度、动因、灵巧度与操作能力均不相同，却都期望获得稳定、明确的疗效。这给OINDP研发人员带来了决定性挑战：在患者间存在显著差异的前提下，如何设计产品才能保证可靠的临床疗效？

吸入制剂的实际使用情况：OINDP生命周期纪实

历经10至15年的研发，一款新获批上市的OINDP终于抵达患者手中；却要面对日常误用带来的现实挑战。

• 吸入制剂被随手丢进运动包，发出磕碰声响。
• 患者忘记或记错说明，如未能在使用前完全呼气。
• 使用前，吸入制剂从寒冷环境突然进入温暖环境时经历的温度骤变。

在实际使用中，OINDP不可避免地会遇到与实验室环境差异巨大的使用条件。例如，当患者前往炎热潮湿的地区旅行，或在气温和气压下降的情况下登山时，可信赖吸入制剂的可靠性就至关重要。

此外，尽管吸入制剂关乎生命健康，患者却很少妥善保管。

要深入探究这些影响，我们需要的体外研究方法不仅能模拟患者生理机能，而且还能反映真实的患者行为。实现这一目标的测试，可为优化产品设计、降低患者相关使用差异提供依据。

确保OINDP稳定性能的监管要求

为确保OINDP性能稳定可靠，FDA和EMA指南均推荐开展一系列药物表征研究。根据不同OIP，通常涉及评估：

• 振摇要求 – 尤其是悬浮液型MDI制剂。振摇是为了使制剂均匀，以便每次促动的给药剂量准确、一致。振摇不当或不充分可能导致递送剂量出现差异。
• 初次装填和再装填要求 – 在不同放置角度储存后，计量阀可能排空/排放，导致后续促动效果下降。测试证实，装填和再装填操作说明可保证给药剂量稳定。
• 低温性能 – 在零度以下储存会影响制剂性质。对MDI而言，低温会改变推进剂蒸发速率，影响气雾生成与剂量分散。
• 温度循环后的性能 – 设备可能会经历零下至室温以上的反复温度波动。这可能会影响设备内部制剂分布，并延长剂量输送。
• 环境湿度的影响 – 对干DPI尤为关键，其粉末制剂通常容易受潮。暴露在潮湿环境中会导致粉末结块或聚集，从而改变输送剂量及其粒度分布。

关注稳健性

除上述药物表征研究外，监管机构明确要求评估并确认OIP的“稳健性”，即：“MDI或DPI的产品设计需足够稳健，可承受运输条件与典型患者使用影响。”“典型患者使用”的定义较为宽泛，但最近更新的EMA指南在这方面提供了详细参考，并强调以下研究价值：

• 按产品说明频率激活设备，并评估性能
• 证明任何锁定设备或数字传感器的稳定性能
• 振动稳定性研究，尤其针对粉末混合物
• 针对处于使用寿命末期 (例如，对于总剂量为200的产品，在使用至第180剂量时) 的产品，模拟实际使用的高度与角度进行跌落模拟，其主要风险在于，逐渐积累的药物可能一次性释放，导致单次大剂量给药。

为确保全面涵盖典型患者使用过程中可能产生的影响，清晰掌握吸入剂使用错误的发生率也大有裨益。

患者操作技能的可变性

临床研究有助于量化患者操作技能可变性程度以及最常见的滥用情况。证据显示，吸入制剂使用错误率极高：研究表明50%至80%的患者无论使用MDI还是DPI ^i、ii、iii，均存在滥用。两类最常见滥用是：

• 使用吸入制剂前未能完全呼气 (高达80%的患者) ⁱⁱⁱ
• 向吸入制剂内部呼气而非向外呼气 (无人监护患者中占14%到22%)

这类错误对完全依赖患者吸气实现有效给药的干粉吸入剂 (DPI) 影响尤为严重。虽然培训可以改善操作技能，但研究表明错误仍会反复出现，且严格或重复的培训成本高昂。

一些人转而寻求互联和数字设备作为替代解决方案，但对于多数医疗体系而言成本过高。更可取的办法是研发对这种滥用敏感度更低的OINDP。为此，我们需要通过针对性、配方特异性测试来研究并量化潜在影响的程度。

案例研究：向设备内呼气。

Holmes等人通过研究发现，在吸入前向Diskus™ DPI (沙美特罗/氟替卡松50 µg/250 µg) 呼气会产生影响。为获得临床相关数据，该研究对以下方面进行了调整：

• 空气流量 (30、60、90和120 L/min)
• 吸嘴和气源之间的距离 (0、5和10 cm)
• 持续时间 (2、4和6 s)
• 所用空气的相对湿度 (28%和80%)

主要发现：

• 在所有条件下，向设备内呼气均会降低递送剂量
• 在80%相对湿度时，递送剂量降至标示量的50%以下；且给药更不稳定、难以预测。
• 在距离设备5 cm处以60 L/min流量条件向设备内呼气4 s (即，处于所设定临床相关边界范围的中间条件下)，细颗粒粒度 (FPF) 下降约40% (相对于无呼气进入设备时测得的数据)。原因是受潮导致粉末团聚。

上述结果表明，患者日常行为可显著改变吸入制剂性能，凸显优化OINDP设计以确保治疗效果一致的重要性。对经常向设备内呼气的哮喘患者群体而言，实际吸入剂量远低于标示量将成为常态。若临床疗效明显下降，患者可能追加剂量，从而增加副作用风险。如果这种情况不易察觉，则长期来看更可能导致疾病控制不佳，生活质量下降，急症风险升高。

设计稳定可靠的OINDP以供实际应用场景使用

在我们致力于为越来越多的呼吸系统疾病患者提供经济高效的治疗时，设计受益于所有患者的OINDP至关重要。为实现稳定疗效，研发人员应将真实患者使用场景纳入OINDP测试，以：

• 模拟常见吸入技巧错误
• 评估不同温度、湿度和机械应力下的性能
• 将研究结果纳入制剂与设备设计，降低可变性

这类策略有助于研发能在目标患者群体中实现可靠且可预测给药的OINDP。

本系列博客阐述了通过揭示并量化患者生理机能、吸入技巧与行为的影响，提升OINDP测试临床相关性的测试策略。患者行为对研究而言极具挑战性，但如今越来越多的工具和方法允许研发人员进行真实的体外测试，反映实际使用差异。将研究结论与高效设计、制剂原则结合，可研发出对患者操作技巧敏感度更低的稳健型OINDP，最终实现疗效更稳定、副作用更小、患者预后更佳的目标。

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ⁱⁱ C. L. C. Pessôa et al ‘Most frequent errors in inhalation technique of patients with asthma treated at a tertiary care hospital’ Einstein (Sao Paulo) 2019; 17(2):eAO4397
ⁱⁱⁱ Press, V.G. et al. ‘Misuse of respiratory inhalers in hospitalized patients with asthma or COPD’ Journal of General Internal Medicine 26 (6) 635-42. Jun 2011
^iv Holmes, M.S et al ‘An Acoustic-Based Method to Detect and Quantify the Effect of Exhalation into A Dry Powder Inhaler‘. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 28(4) 2015

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