我们每天呼吸多达20,000次，通过气管和总表面积超过100m2i 的肺泡将氧气供给至全身。吸入或肺部药物递送是将药物直接送到哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD) 等呼吸道疾病的患病部位，而表面积如此大的肺泡也日益成为全身药物递送的目标途径。在这里，让我们来看看药物是如何输送到肺部的，以及吸入器、制剂和患者对于产品成功起到的作用。最后，我们会对通过鼻腔药物递送进行补充评估。
粒径大小：关键的第一步
经口吸入过程中吸入体内的颗粒物的沉积行为非常复杂，其取决于颗粒物质量和流速，这两个因素共同决定了颗粒物的惯性。通过制剂和装置设计控制粒径大小，我们就能改善药物沉积，进而确保药物递送的成功率。
粗颗粒物 (即空气动力学粒径大小约5至10微米的颗粒物) 往往会因为撞击或拦截沉积在上呼吸道中。惯性较小的细颗粒物被进一步带入下呼吸道，可输送至肺部的药物粒径上限通常为5微米。肺部的连续分支结构导致颗粒物的输送通道越来越窄，只有惯性最小的颗粒物才能到达肺部深处。想要确保药物有效沉积在此区域，空气动力学粒径分布区间为1至2微米的药物颗粒物通常是理想的递送对象。
你会注意到在上一段中强调的空气动力学。这是因为评估粒径大小的方法有很多，包括激光衍射和成像等技术，但空气动力学粒径大小是唯一与吸入药物递送相关的因素。因此，相关的科学和理解建立在专门通过多级撞击器技术测量的空气动力学粒径尺寸数据的基础上。敬请留意讨论这一重要议题的后续博文。
让我们仔细研究一下粒径5微米以下的颗粒物的行为模式，以便更清楚地了解递送此类细颗粒物的意义。
随着颗粒物越变越小，越变越轻 (假设密度不变)，作用于颗粒物的引力将减小 (与使颗粒物紧密结合在一起的内聚力相关，例如范德华力)。此外，比表面积显著增大。这表示，我们尝试递送的离散药物颗粒物将更易于聚集，如果是吸湿性颗粒物，将很容易吸收水分，可能使它们变得更大/或“具有粘附性”。
本文将深入探讨吸入药物递送所面临的基本挑战，并阐述控制粒径大小为什么是至关重要的第一步。
装置和制剂：合理搭配是成功关键
药物在使用部位分散化可最大限度提高患者的可吸入剂量，这是所有经口吸入制剂 (OIP) 的共同特点。通过施加剪切力和引发碰撞的高能过程，包括喷雾器和吸入器在内的装置将液态或粉末状制剂分裂成细小颗粒。市面上的制剂可谓种类繁多，因此对应的装置也是五花八门，不同制剂对特定设备所施加条件的反应也是独特的。
让我们通过研究定量吸入剂 (MDI) 的工作原理来说明这种特殊性。MDI制剂为液体 (悬浮液或溶液)，并含有推进剂。启动后，推进剂迅速蒸发，在此过程中与液体制剂的其余部分分离，使制剂分散化以达到目标粒径分布。从这个角度不难看出制剂的物理化学性质 (粘度、界面张力、极性) 将影响它对推进剂驱动过程的反应。相同制剂搭配不同装置的表现也不尽相同，例如，这会改变推进剂的释放速率或迫使制剂通过不同的几何结构。
这里的重点是，我们需要控制两组变量，以达到递送可吸入粒径颗粒物的目标。其中一组变量与制剂相关，另一组变量与装置相关。我们可以更改辅料和成分和/或加入添加剂。我们可以更改制造材料、内部几何结构和患者接口。但这两组变量并非完全独立的关系：稳健的产品优化策略要求仔细考量两者之间的相互作用。
患者：未知变量
然后我们还需要谈一下患者。
从前面的讨论中可以明显看出，OIP的给药剂量在一定程度上取决于患者。所施加的呼吸曲线，以及空气流量和颗粒物惯性都会有所不同。生理机能也是如此，患者群体的个体差异很大。
为了使用OIP，患者可能会被要求正常呼吸 (喷雾器)、缓慢稳定地呼吸 (定量吸入剂) 或快速做深呼吸 (干粉吸入剂)。这些操作指示对不同患者来说意味着不同的事情，在任何情况下都可能受到肺功能受损的严重影响。应用技能的其他方面也存在问题。据估计，14%至22%的患者在使用前经常向DPI呼气，从而引入促进制剂聚集i的潮气，而且协调致动和吸入动作是影响MDI使用的公认问题。
我们无法完全消除这种可变性，但是能够通过改善患者培训和日益数字化/互联化的装置来最大限度减少其影响。但从根本上讲，我们可以设计更加稳健的装置或满足特定患者群体需求的特种装置，从而减少患者之间的可变性。我们可以调查这种可变性的来源，加以了解并进行针对性设计，确保治疗结果更可靠。
鼻腔药物递送：既有相似之处，也有相异之处
鼻子与肺的作用大不相同。它对吸入的空气有温暖、湿润和过滤的作用。从药物递送的角度来看，这有利于药物沉积。通常，粒径10至150微米的颗粒物将沉积在鼻腔中，鼻腔喷雾剂的常见平均粒径为40至100微米ii, iii。鼻腔药物递送的注意点之一是避免产生细颗粒物，即粒径小于10微米的颗粒物，原因是细颗粒物不会被可靠过滤，而会借由不同和/或不希望的途径通过肺部进入身体。
因此，当涉及鼻腔药物递送时，我们可以说它与肺部药物递送类似，因其需要控制粒径大小，需要将制剂与装置配套使用，并且也存在潜在的患者可变性 (包括吸入曲线、插入深度和角度)。另一方面，它对药物分散性的要求较低，这一点与肺部药物递送不同。相比肺部药物递送，通过鼻腔内非靶向沉积以实现局部用药要相对容易。
尽管这是一个很大的挑战，但我们越来越希望将鼻腔药物递送用于非局部药物，而这根本是一件完全不同的事情。为此，我们需要有效的靶向技术，并克服鼻腔处理污染物的高效机制。我们肯定会在后续博文中回到这个话题上来。
但是接下来，我们需要讨论的是口服固体剂型。同时，如果你想进一步了解吸入药物递送，那么不妨阅读这篇文章，或者留意聚焦OINDP质量药典测试关键要素的后续博文，包括对多级撞击器法核心技术的深入见解。
i Breathe, the lung association. Breathing. Available to view at: https://www.lung.ca/lung-health/lung-info/breathing
ii M.S Holmes et al. An Acoustic-Based Method to Detect and Quantify the Effect of Exhalation into a Dry Powder Inhaler. JAMP 28(4) 2015, p247-253
iii M. Trenkel and R. Scherlieβ. Nasal Powder Formulations: In-Vitro Characterisation of the Impact of Powders on Nasal Residence Time and Sensory Effects. Pharamceutics 2021 Mar; 13(3): 385
iv D. Marx et al. Intranasal Drug Administration – An Attractive Delivery Route for Some Drugs. InTechOpen. Drug Discovery and Development. Published June2015. Available to view at: https://www.intechopen.com/chapters/48052
