评估改用低全球变暖潜能值 (GWP) 定量吸入剂 (MDI) 的市场影响、欧洲药品管理局 (EMA) 的新指南以及相关分析需求。
低GWP定量吸入剂有望在明年实现商业化，对此，您可能会感到兴奋、惊喜，可能会保持冷静，也可能会倍感压力。
2019年，当Chiesi集团宣布计划于2025年发布“第一款碳最小加压定量吸入剂”时，这似乎注定是一个遥不可及的目标i但是，最新动态显示这个计划正稳步推进，其中第I阶段和第IIa阶段的试验使用HFA-152A作为替代推进剂i,ii。阿斯利康同样在第I阶段的试验取得了成功，并且已经启动了第III阶段的试验，将HFO1234ze推进剂用于“布地奈德+格隆溴铵+富马酸福莫特罗”复方制剂ii,iii。而GSK不久前也在这一领域发布了第一则公告：计划在今年上半年使用新一代推进剂启动低碳版柳丁氨醇MDI产品Ventolin的第III阶段试验iv。欧洲药品管理局的最新问答阐述了证明低GWP经口吸入MDI生物等效性 (BE) 的数据要求，反映了这一不断上涨的势头v。
配方改良的需求与《蒙特利尔议定书》基加利修正案以及欧盟出台的含氟温室气体 (F-gases) 法规直接相关，两者都要求逐步减少氢氟碳化合物 (HFC) 的生产和使用。vi除了这些法规外，行业也希望企业根据自身目标逐步弃用HFC，减少范围3 (Scope 3) 排放，确保契合ESG (环境、社会和治理) 战略。无论如何，MDI领域已经准备好迎接巨变，并且遵循宜早不宜迟的原则。
Economics (经济性)：基加利修正案以及配方改良设计的早期成功带来的联锁反应
推进剂在MDI制造成本中占据很大比例：对于HFA 134a MDI，这个比例达到约30%vii。因此，市场价格出现波动，进而直接影响MDI市场经济性的可能性很大
在基加利修正案的实施上，发达国家正在发挥带头作用，现在我们已经能够看到这对市场价格的相关影响。欧盟委员会2020年的一份报告指出，HFC削减措施对“欧盟市场常规HFC的价格产生了巨大影响，viiiHFC的成本保持稳定，但是仍然“比全球市场高出数倍”ix。
未来数十年，随着各种法规和国际协定的逐步实施，这种影响很可能会遍及全球。HFC市场将逐步趋紧，价格上涨是不可避免的趋势。这种现象以前出现过，确实有人认为这恰恰推动了MDI配方设计的第一场变革，即逐渐停用CFC。随着变革的加速，与HFC MDI相关的组件也将变得稀缺，进一步加大成本方面的压力。
这意味着即使您的公司眼下没有亟需实现的范围3排放目标，且即便您目前正在为实现2040年代的“基加利”目标而努力，进行变革的经济必要性也将继续增长。
早期成功会带来哪些好处？医疗保健供应商同样需要达成宏大的净零排放目标，他们可以选择替代设备，但是对于某些应用场合，尤其是强效症状舒缓，定量吸入剂具有独特的吸引力。市场对价格具有竞争力的低GWP定量吸入剂有着明确需求。
Equivalence (等效性)：配方改良方面的要求
欧洲药品管理局的最新问答阐述了如何确保新配方产品取得监管批准，指明了仅通过体外测试证明生物等效性 (BE) 的可能性。一旦基于HFA-152A和HFO1234ze的定量吸入剂实现商业化，这些推进剂将变成“成熟产品”而非“新兴产品”，也就是说，将不再要求针对所有应用场合提供局部耐受性和临床安全性方面的信息；生物等效性测试将成为配方改良工作的关键因素。
欧洲药品管理局的问答中提到了其2009年指南中列举的体外证明生物等效性的标准，包括需要证明x：
任何赋形剂的定性和/或定量差异都不应影响产品性能 (例如递送剂量均一性等)、气雾剂粒子行为 (例如吸湿作用、羽流动态特征和几何结构) 和/或影响患者的吸入行为 (例如粒径分布影响口腔/喉咙感受，或产生所谓的“Cold Freon”效应)。
这些标准强调了借助正确的体外测试方法，我们如何确认配方改良后的MDI具备相同疗效，同时也能为患者提供相当的“用户体验”。
Efficiency (高效性)：减轻测试负担
由此可见，如果想要确保低GWP MDI尽快上市，关键在于高效利用所有相关体外方法，并且在这个背景下突显自动化的益处也是很有帮助的。在MDI测试中，有选择性地加入自动化能力可以带来两项重要优势：
- 可变性降低，精度提升，使生物等效性评估更可靠。
- 生产力提升，手动输入减少，产出增加。
例如考虑从手动装置致动 (由分析人员振摇、装填和驱动MDI) 变为使用自动化振摇和喷射平台。实验性研究表明这可以节省大约30%的时间，同时对递送剂量和APSD数据产生具有统计学意义且积极的影响。i对于经常执行繁重任务 (例如与全周期测试相关的喷射至弃喷操作) 分析人员而言，他们的职业健康、安全和积极性也会得到显著改善，这一点就更不用说了。从剂量均一性取样装置到多级撞击器，能够使药物回收特定环节实现自动化的商业工具也能提供类似益处。
总之，如果您处于MDI配方改良的起步阶段，并且正在评估后续工作，应考虑以下因素：
- 经济形势复杂多变，当前状况下可能无法长久地保持经济可行性。
- 仅通过体外测试证明生物等效性当然是最快、最便宜的方法；相应地也要精进您的体外测试工具。
- 投资自动化解决方案有利于减轻测试负担和提升数据质量。
在后续博文中，我们将更详细地介绍证明生物等效性所使用的测试方法，但是如果您关注的是自动化能力，那么敬请了解我们全新的自动化振摇、喷射和气流控制平台Vertus III。借助种类广泛的可互换接口板，用户能够直观高效地完成大量与证实生物等效性相关的测试。
i Chiesi news release, 27/07/2022. Available to view at: https://www.chiesi.com/en/first-carbon-minimal-pmdi-is-on-track-with-the-goal-to-benefit-patients-and-planet/.
ii F. Buttini et al ‘Metered dose inhalers in the transition to low GWP propellants: what we know and what is missing to make it happen, Expert Opinion on Drug Delivery, 20:8, 1131-1143.
iii AstraZeneca news release, 22/02/2022. Available to view at: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/astrazeneca-progresses-ambition-zero-carbon-programme-with-honeywell-partnership-to-develop-next-generation-respiratory-inhalers.html.
iv GSK news release, 21/11/2023. Available to view at: https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-announces-major-step-towards-sustainability-ambitions-with-advancement-of-low-carbon-ventolin-programme-to-phase-iii-trials/.
v European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Health, ‘Questions and answers on data requirements when transitioning to low global warming potential (LGWP) propellants in oral pressurised metered dose inhalers’, EMA/477469/202323, 30 October 2023.
vi UK Government explanatory memorandum. Available to view at: https://assets.publishing.service.gov.uk/media/5a81d9dd40f0b62302699809/EM_Kigali.pdf
vii J.N Pritchard ‘The Climate is Changing for Metered Dose Inhalers and Action is Needed.’ Drug Des Dev Ther 2020; 14: 3043- 3055.
ix European Commission report, 16/12/2020. Available to view at: https://climate.ec.europa.eu/system/files/2020-12/20201216_c_2020_8842_en.pdf.
x European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Health, ‘Guideline on the Requirements for Clinical Documentation for Orally Inhaled Products (OIP) including the Requirements for Demonstration of Therapeutic Equivalence between Two Inhaled Products for use in the Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in Adults and for use in the Treatment of Asthma in Children and Adolescents.’ CPMP/EWP/4151/00 Rev. 1 ,22 January 2009.
xi A Sule et al ‘Comparative evaluation of automation shake and fire system vs. manual inhaler for pMDI inhaler’ Respiratory Drug Delivery 2016.
