将多级撞击器数据转换为定义经口吸入制剂 (OIP) 性能的空气动力粒径分布 (APSD) 指标。
优化的多级撞击器测试装置运行正常，测试完成，分析成功运行。下一步应该怎么做？来自多级撞击器的原始数据对于评估药物递送的成功率或或批次间的等效性并不理想。因此，对其进行处理以生成重要指标，从而捕捉到APSD的复杂性，是未来的发展方向。
在本博文中，我们将探究从多级撞击器数据如何转换为OIP关键质量属性。空气动力粒径分布 (MMAD)、几何标准偏差 (GSD) 和细颗粒粒度 (FPF) 等关键指标是本文的关注重点。但我们还会考虑高效数据分析 (EDA) 原则和成效。我们的重点不是数学，我们可以使用软件解决这一问题，我们关注的是概念，以用来表征OIP的指标以及原因。
了解原始数据。
首先要注意的是，多级撞击器无法对OIP释放的总剂量进行粒径测量。相反，它描述的是撞击器内质量 (ISM)，也就是肺部药物递送领域最感兴趣的部分。测试装置非粒径测量元件包括吸嘴、吸入口和可选配的预分离器 (取决于所选的撞击器)。这些元件测得的药物沉积数据非常有用，但提供的关于粒径测量的洞察却少之又少。
以ISM为例，我们知道撞击器的性能与流量有关。因此，多级撞击器原始数据采用层级药物质量形式，而流量决定了每级截留直径。下图以累积图 (左) 和对数-概率图 (右) 的形式展示了此类数据的示例。
将线性图 (左) 转换为对数-概率图 (右) 更容易得出相关指标。
关于对数-概率图的详细讨论超出了本文的讨论范围，但有两个明显的优势。首先，对数-概率图为线性图；其次，截留直径之间的间距更加均匀。将截留直径轴 (x轴) 转换为对数刻度可以实现这一间距转换。
这两幅图都显示了ISM的空气动力学粒径分布区间，因此均可有效地描述APSD。同时，在此形式下，就比较OIP特性而言，两者仍然不是最优方式。在这方面，捕捉APSD关键特征的单个数据指标更有帮助。
定义并确定MMAD
MMAD就是这样一个指标。空气动力学质量中位粒径是指以质量为基础的空气动力粒径，50%的颗粒物处于此直径以下。因此，它定义了相对于成功实现肺部给药上限值，APSD的中心趋势。
根据上述曲线图确定MMAD显然需要插值。在累积图中，要确定与50%相对应的级别截留直径，需要进行S形曲线拟合。结果与选定的曲线拟合方法相关，但令人鼓舞的是，简单的两点插值法已经证明是一种相对可靠的方式i。专家组和USP最近开展的工作提供了这方面有用的背景信息ii,iii。
利用对数-概率图进行插值，可以实现更简单的线性拟合，其中概率5对应于50%的累积百分比。
定义并确定GSD
GSD通过量化APSD的广度或范围，为MMAD增添了补充洞察。几何标准差是分布中数值与平均值之间差值的度量。实际上，较小的GSD值意味着MMAD周围的分布更窄或更紧密。
然而，GSD仅与呈现对数正态分布的群体相关。许多OIP没有，而且很难预测哪些会如此。
对于未呈现对数正态分布的OIP，其他范围衡量方法也能达到类似目的。这些度量包括第10和第90百分位数级别的截留直径和/或范围。
无论哪种方式，观察APSD的广度都有助于将重点集中在分布的粗端和细端。这两者在药物递送方面均可能存在问题，因此，较低的GSD (表明APSD范围较窄) 往往是我们的目标。
FPF的独特相关性
将MMAD和GSD相结合，可作为比较产品或批次的实用指标。尽管如此，我们还是无法深入了解相关粒径范围内的剂量组分。具有相近MMAD和GSD的产品在给肺部药物递送量方面可能表现出显著的临床差异。因此，将ISM或与输送剂量有关的可比指标包括在内至关重要。
微细粒子剂量 (FPD) 和FPF很好地说明了这一点。
FPD是指根据空气动力学粒径，可能沉积在肺部的5µm以下剂量组分。将该剂量表示为递送剂量的一部分，以量化FPF，其中：
FPF = FPD/递送剂量
FPF和FPD都与设备/递送性能的评估密切相关。FPF量化了相对于剂量递送/设备排空，剂量分散到可吸入粒径的成功率。FPD以绝对值量化了不同设备/制剂方案的药物递送成功率。
目前，OIP报告中的主要数值是MMAD、GSD和FPF/FPD，其他通常是针对特定产品的层级组分增加了相关细节。然而，我们对如何更好地分析多级撞击器数据的认知仍在不断发展。
更多指标，更简单的分析。
EDA是根据信息需求改进多级撞击器数据处理的结果。多级撞击器测量主要解决相对简单的问题。QC旨在确定批次是否相同，是否在规格范围内。在R&D中，仅需知道FPD是高还是低足可。
这就引出了一个问题：是否有更简单的方法来处理多级撞击器数据以供日常使用？权威专家的详细分析表明，确实存在。
使用多级撞击数据仅需生成两个质量组分，就能提供足够灵敏的样品区分，满足众多常规要求。大颗粒质量 (LPM) 是指高于边界粒径的药物质量，小颗粒质量 (SPM) 是指低于边界粒径的药物质量。边界的最佳设置是能够最大限度地提高灵敏度，并根据具体产品进行调整，但它往往接近MMAD。总之，LPM/SPM和ISM的变化足以检测APSD的相关变化。
这种方法的灵敏性和简便性使其对QC颇具吸引力。也就是说，某些类型的R&D研究可采用严格类似的方法。
我们将在稍后的博文中再次讨论EDA及其实际体现 – 小型撞击器测量。如果您想更深入地研究数据分析，那么就是一个很好的开始。如果您已经掌握相关知识，敬请试用我们的多级撞击器软件！
i Stimuli to the Revision Process, “Generalized Simplified Approaches for Mass Median Aerodynamic Determination,” Pharmacopeial Forum 36 (3) (2010).
ii Stimuli to the Revision Process ‘Proposals for Data Interpretation in the Context of Determination of Aerodynamic Particle Size Distribution Profile for Orally Inhaled Products’ USP Pharm Forum 43(3) (2017).
iii USP <1604> Presentation of Aerodynamic Particle Size Distribution (APSD) Measurement Data for Orally Inhaled Products, Dec 2023.
