搭建您的多级撞击器平台：该从哪里入手，以及如何改进

在早期的博文中，我们讨论了经口吸入制剂 (OIP) 递送粒径的重要性；而在最近的问题解答中，我们解释了选择多级撞击器法作为粒径测量技术的原因。在本文中，我们将仔细研究对不同OIP进行空气动力学粒径分布 (APSD) 测量的药典规范，以及它们如何用于构建相关的多级撞击器测试装置。

测试条件：它们如何变化，背后的原因又是什么？

APSD测量的药典方法反映了不同设备的操作和使用方式。但是要记住，这些方法主要开发用于质量控制而非临床相关信息收集；可用性、重复性和再现性是关键因素。这些方法之间的主要区别在于测试流量，但在为不同设备搭建测试装置时，还需要额外注意几点：

定量吸入剂 (MDI) 在28.3或30 L/min的流量条件下进行测试。MDI需要使用推进剂驱动药物递送，这意味着患者的吸入曲线对递送剂量的影响极小。28.3 L/min是与ACI使用相关的历史经验值 (参见下文)；而30 L/min是便于轻松校准NGI的流量条件。使用腔体状储雾罐/单向阀储雾罐 (VHC) 测试MDI时，将设定延迟时间，以评估不当使用的影响，因为患者可能在致动后立即吸入或几秒钟后再吸入药物。

喷雾器在15 L/min的流量条件下进行测试，以反映在产品使用过程中施加的与潮式呼吸相关的较小气流；由于需要有稳定的气流通过多级撞击器，应用潮式呼吸模式的复杂性会增加。建议对撞击器降温 (降至 5°C)，最大程度减少溶剂损失和液滴尺寸变化的风险，尤其是溶液配方，因为这会导致APSD测量结果出现偏差。

干粉吸入剂 (DPI) 在特定的流量条件 (最大100 L/min) 下进行测试，确保能够为整个吸入装置产生4kPa压降。使用DPI时，通常仅凭患者的吸入动作来实现雾化给药和剂量递送；因此，表征对测试流量特别敏感。4kPa代表成年男性按照指示快速有力呼吸时的平均压降。但DPI测试还需要在声流条件下进行，以确保流量稳定性。并且需要根据总吸入量设定测试时间 (2 L或4 L，取决于遵循的具体药典/法规指南，参见下文) 设定测试时间。

聚焦撞击器：该选择哪一款，理由是什么？

安德生多级撞击器 (ACI) 和新一代撞击器 (NGI) 是两款使用最广泛的多级撞击器。

ACI最初设计用于空气采样和分析，在1 SCFM (每分钟标准立方英尺)，也就是28.3L/min的空气流量下工作。几十年前，我们开始按照比原始应用更严格的规范和更高的标准制造ACI，如今可选的材质有钛、不锈钢和铝。

优势一览：耐腐蚀性卓越 (制造材料符合配方要求)，采用便于操作的堆叠式设计 (如遇层级损坏，只需取出更换即可)，提供多达八个层级，截留颗粒直径均在10 µm以下。

相比之下，NGI是由行业主导联盟在20世纪90年代末专为制药应用设计的。

优势一览：采用平面化布局，便于实现自动化和较快的手动测量速度 (采集杯可以一并插入/取出，无需完全拆卸撞击器，并且不会出现层级顺序错误的情况)，在15–100 L/min的流量范围内进行校准操作，级间损失较低，层级效率高，提供多达七个层级，所有流量条件下的截留颗粒直径均在10µm以下；其中五个层级的截留颗粒直径为0.5 – 6µm，最适合用于吸入药物递送。

这些优势弥补了ACI的已知局限性，尤其是在缺乏“药物质量”档案校准数据，以及为了在大于28.3 L/min的流量条件下工作而需要使用转换套件 (可选60和90 L/min转换套件) 的情况下。当然，NGI也存在局限性。由于射流速度较高，必须考虑采集表面涂层需求，并采取细致的防腐蚀措施，尤其是在低温和高湿条件下进行测试时；NGI+采用不锈钢密封机身，因此在这方面提供卓越的性能。

最后，我们还要提及另外两种仪器：多级液体冲击器 (MSLI) 和玻璃二级冲击器 (GTI)。尽管这些传统系统不具备ACI和NGI的分辨率，仅分别配备4个和2个层级，但是仍然拥有一些独特优势。MSLI几乎没有级间损失，采用湿式采集表面，从而消除了颗粒反弹和二次夹带的问题；GTI的级间损失同样很低，并且易于使用和维护。

那么该选择哪一款仪器呢？

需要注意的第一点是，MSLI和GTI仅保留在欧洲药典中，而不是美国药典中。此外，GTI仅适用于在60 L/min的流量条件下进行测试；由于分辨率低，其应用局限于较为粗略的质量控制。

所有与OINDP的APSD测量相关的药典规范均包含ACI和NGI，因此在仪器选择上需要更加精细化。对于仿制药研究人员而言，用于开发参考产品的仪器决定了选择；同样地，实验室则主要使用传统方法。无论哪种情况，ACI都更有可能获得青睐。

否则，还需要考虑包括耐腐蚀性、生产力和测试流量在内的主要因素。制造材料选择方面的考量仍使得ACI成为某些配方的首选，尽管由于NGI+上市令这一点变得不那么重要。对于喷雾器，15 L/min流量条件下的校准性能是NGI的额外优势。

主要辅助设备：需要哪些辅助设备，理由是什么？

所有多级撞击器装置中都必须配备以下辅助设备：

• 从装置向外抽气的真空泵：较低容量的真空泵足以应对与MDI和喷雾器测试相关的流量要求，但干粉吸入剂 (DPI) 测试需要较高容量的真空泵，尤其是使用NGI时，因为这要求产生更高的压降，从而实现更精细的截留颗粒直径分辨率。
• 流量传感器：确保空气流量能够被获知，并且保持恒定 (目的是为了达到规定的分离性能，进而获得可靠的APSD数据)。
• 吸入口：用于“模拟”人体喉部，通常采用符合美国药典和欧洲药典标准的吸入口，尽管可以使用更真实的几何结构开展更具临床意义的测量操作。
• 吸嘴转接器：在被测装置和吸入口之间形成一个密闭气道。

与特定设备的测试条件相关的附加辅助设备如下：

• 流量控制器：当使用腔体状储雾罐/单向阀储雾罐 (VHC) 测试呼吸驱动型MDI和传统MDI时，用于关闭/启动气流控制，以模拟不当使用所造成的影响。
• 临界流量控制器：用于在声流条件下测试DPI (实现声流条件需要保证流量控制阀下游压力小于或等于上游压力的一半)。
• 预分离器：在进入多级撞击器前拦截粉末球团和非吸入性大尺寸颗粒。

展望未来：核心方法是如何演变的，背后的原因是什么?

如果我们从预测体内行为而非简易性的角度看待药典方法，那么还存在改进的空间。例如，在测试期间使用呼吸模拟器在整个装置上施加更具患者代表性的呼吸曲线；更具临床代表性的吸入几何结构，例如阿尔伯特理想化人工喉，可以对沉积行为进行更真实的评估。

促进此类改进的关键动因在于最大限度地提高体外测试的信息输出 (日益与生物信息学方法相结合)，从而更少地依赖更耗时、更高成本的体内方法，带来巨大的裨益。我们将在日后的博文中讨论这一主题，但是，如果您关注的是搭建基本测试装置，那么我们的官方网页便是您入门的好去处。