涉及鼻用药物产品时，运用多级撞击器测量的目的就是确定安全性。
迄今为止，我们对多级撞击器法的讨论主要集中在经口吸入制剂 (OIP) 测试应用领域。对于这些制剂，多级撞击器法生成的数据支持肺部靶向给药。虽然鼻用药物产品的目标是避免肺部给药，但多级撞击器法仍然至关重要。多级撞击器法生成的数据通过量化肺部给药风险，为鼻腔给药的安全性提供了有力依据。
1. 多级撞击器法如何支持鼻用药物产品开发
我们的身体结构决定了我们使用鼻腔呼吸，即通过鼻子将空气吸入肺部。鼻腔对吸入的空气有加温加湿的作用，还能保护呼吸系统的其他部分不受污染物和病原体的侵害。鼻黏膜纤毛清除系统能高效捕捉物质和颗粒物，并通过打喷嚏将其排出体外，利用鼻腔免疫系统进行中和，或将它们扫向口腔，以便吞咽或排出。鼻腔给药的安全性依赖于这些防止药物进一步进入体内的机制。
在早期博文中，我们强调了粒径大小是肺部沉积行为的主要决定因素，它对鼻腔给药同样也有影响。对于鼻用药物产品，液滴或颗粒物直径
- 大于150微米的药物容易沉积在鼻腔前部，这样不利于药物吸收，而且很有可能因为滴漏导致药物流失。
- 液滴或颗粒物直径30 – 120微米的药物最可能沉积在鼻甲和嗅区，这两个区域分别是给药的目标区域，因为这些区域血管丰富，而且与向中枢神经系统给药相关。
- 液滴或颗粒物直径小于10微米的药物更容易进入肺部，因此给药脱靶效应最严重。
多级撞击器法用于量化最后一类药物质量；由于可能沉积在肺部，细颗粒组分存在安全风险。站在安全角度，或者为了证实生物等效性，通过产品设计尽量减少细粒度组分至关重要。
2. 为什么多级撞击器法对于给药脱靶效应最有针对性
多级撞击器法的价值在于它能够精确测量活性药物成分的空气动力学粒径分布 (APSD)，而非制剂整体的粒度分布，而且在相关粒度范围内具有良好的分辨率。
在研究颗粒物在空气中的运动时，对粒径进行空气动力学测量显然是非常合适的。对于鼻用药物悬浮液和鼻用粉雾剂，药物特异性测量至关重要，因为药物并非均匀分布在配方中。多级撞击器法的测量范围完全符合评估鼻用药物产品10微米以下组分的法规要求。
3. 如何对鼻腔药物产品实施多级撞击器法
下图显示了两种用于鼻用药物产品测试的多级撞击器法测试装置。两者最明显的共同特征之一是都使用了玻璃膨胀室。在撞击器采样之前，可将制剂定量雾化并分散到玻璃膨胀室 (可选容积有1升、2升和5升) 中。其目的是通过选择一个膨胀室，最大限度提高进入撞击器的释放剂量的雾化作用，从而优化应对肺部沉积“最糟糕情况”的方法。
左侧装置为可用于鼻腔喷雾剂的简易多级撞击器。许多常用鼻腔药物装置产生的细颗粒极少。因此根据监管要求，只需要确定撞击器第一层级下方的总药物量。在28.3 L/min采样流量条件下，安德生快速筛选撞击器等简易多级撞击器可以生成5.0微米以上、1至5.0微米以及1.0微米以下组分，从而轻松满足这一要求。这些组分分别与上呼吸道、肺深部和口腔呼气中的药物沉积相关，能够用于可靠评估给药脱靶效应。鼻腔喷雾剂通常首选2升或5升的玻璃膨胀室。
根据鼻用气雾剂的要求，右图所示的装置使用全分辨率多级撞击器，即新一代撞击器。推进剂驱动装置可更有力地分散剂量，从而增加细粒度，相对于鼻腔喷雾剂，粒径10微米以下的药剂需要进行更全面的表征。此外，鼻用气雾剂通常需要较小的膨胀体积；因此，测试规定使用1升膨胀室。
对于鼻用粉雾剂，全分辨率多级撞击器法要求在可比条件下 (对比干粉吸入制剂) 进行测试。它对玻璃膨胀室没有要求；取而代之的是使用符合《欧洲药典》/《美国药典》要求的标准吸入口来对接装置和撞击器。
展望未来
市场对鼻腔给药的兴趣与日俱增，这凸显了人们在审查测试方法和改进空间方面持续增长的需求。相关的开拓性技术如下：
- 根据《美国药典》<601> (推荐“使用机械方式促动计量系统或泵组件，以递送剂量供收集”) 的要求，使用自动振摇、喷射和流量控制平台来促动药物产品，以确保再现性。
- 从玻璃膨胀室和/或标准吸入口过渡到符合解剖学原理的鼻腔入口，为多级撞击器测量提供更具临床代表性的样本。
- 使用更真实的呼吸曲线流量进行实验，帮助了解患者习惯如何影响鼻用药物产品的性能。
如需进一步了解鼻用药物产品测试，推荐您阅读Copley业务发展部门负责人准备的问答环节。或者留意我们的下一期博文，其中将重点阐述激光衍射法与多级撞击器法之间的区别，以及为什么它们是鼻用药物产品的互补性技术而非替代技术。
