药物溶出程度和速度是口服固体剂型 (OSD) 的关键质量属性，本文将带您了解相关的测量方法。
在以前的博客中，我们讨论过OSD剂型溶出度测试占据着核心地位，以及这项测试的基本工作原理。现在，我们将更深入地研究各国药典中所述的不同类型的溶出度仪 (具体是欧洲药典2.9.3、美国药典<711>和日本药典6.01)。
为什么会有如此多种类的溶出度仪设计 (针对OSD剂型有五种设计；如果加入透皮药物，则会有多达七种设计)？
相应OSD剂型该使用哪种溶出度仪？
请继续阅读寻找答案……
首先介绍的是：溶出度仪1 – 转篮法
溶出度仪1于1970年起被首次运用于药典溶出度测试i。时至今日，它仍然处于首要地位，与溶出度仪2一起占据了溶出度测试应用的绝大部分比重。
下图所示为溶出度仪1。试样固定在容器内部的转篮中，而容器内含有大量溶出介质 (标准容器体积为1000 mL)。转篮筛目尺寸可以根据具体产品要求进行变动，在标准设计 (40目) 的基础上提供多种选项。
溶出度仪1非常适用于胶囊、片剂、咀嚼片以及缓释制剂和囊封微球。但是对于在崩解过程中释放细粉末的片剂而言，它的效果就不太理想了，原因是这些细粉末会从转篮漏出，容易受到流体动力学条件变动的影响。
解决细颗粒问题：溶出度仪2 – 浆法
上图所示为溶出度仪2。其用搅拌桨取代转篮，可以避免细颗粒问题演变为溶出条件的变化，但是溶出度仪2在其他方面与溶出度仪1完全相同，因为两者之间有不少市售部件支持直接互换。除了适用于相同的OSD剂型外，它还特别适合混悬剂、使用细粒混合物直接压制而成的片剂以及粉末胶囊。
溶出度仪1和溶出度仪2的测试流程均直观易懂，如下所述：
它们都具备以下关键特性，会直接影响测量精度和准确性：
- 高尺寸精度的测试容器
- 通过金属驱动轴带动转篮/搅拌浆
- 通过电机使转篮/搅拌浆运行在规定转速下
- 通过水浴池、加热器和相关控制回路保持温度恒定
- 通过安装的盖板减少溶出介质蒸发
转篮/搅拌浆转速、测试容器尺寸以及转篮尺寸 (如使用，还包括筛目尺寸) 均会影响剂量所处的流体动力学条件，这决定了溶剂和药物液固界面处的流动形态。因此从各方面来讲，精度都对测量重复性至关重要。使用盖板减少蒸发也从介质体积这个方面提升精度。通过药物测定确定药物浓度，基于测试介质体积将其转换为有意义的溶出度数据。因此，测试介质体积的变化或不准确度是产生误差的来源，对难溶性药物尤为如此。最后，温度控制对于测量重复性和临床相关性都非常重要，原因是药物溶解性直接取决于温度。药典中规定OSD产品的测试温度条件为37oC +/- 0.5oC，反映的是体内环境。
这两种仪器以其简洁性、易操作性和稳健性受到赞誉，但是也有一些共同的局限性。例如，它们很难真实模拟药物通过胃肠道的过程，并且流体动力学条件不受严格控制。驱动轴位置、定心和摆动以及锥台 (其中片剂的难溶成分积聚在转篮或锥台下方) 等问题都会扰乱流体动力学条件，继而影响测试结果。
针对OSD剂型的替代溶出度仪
下图显示了设计用于OSD剂型的其他三种测试仪器。尽管常规部署量少于溶出度仪1和溶出度仪2，它们仍然有着各自的优势，并且涵盖相关应用场景。
探究溶出条件的影响：溶出度仪3 – 往复筒法
溶出度仪3于1991年其被运用于测试缓释产品i。它在既存崩解测试仪器的基础上构建而成，能够使OSD试样做“往复式”运动；试样在内管下行时自动浮动，在上行时紧靠底部筛网。与溶出度仪1和溶出度仪2一样，往复筒固定在水浴池中，以维持恒定的测试温度。
通过改变介质成分、搅拌速率和滞留时间，溶出度仪3能够更轻松地模拟影响胃肠道 (GIT) 内药物释放的机械和物理化学条件；为方便此类研究，装有试样的内管可以在不同外筒之间轻松切换。因此，尽管溶出度仪3的溶出介质容积较小 (以致很难保持下沉溶出条件)，但它仍然非常适合分析控释产品。
灵活且通用：溶出度仪4 – 流通池法
溶出度仪4使用泵在流通池中自下而上输送流体，从而将试样置于持续流动的溶出介质中，因此能够在需要时稳定保持下沉条件。试样固定在流通池中央的支架上，而流通池则浸没在水浴池或水夹套中，用于实现精确温度控制。
溶出度仪4可以在不同温度和流量条件下工作，因此在试样溶出介质数量方面更具灵活性。仪器能够施加温和、控制良好的流体动力学条件，并且切换选择不同溶出介质来模拟药物通过胃肠道的过程。
得益于上述特性，这种测量方法适合研究难溶性、调释或缓释产品 (涵盖固体和液体、口服和非口剂型)，包括种植体等医疗器械。尽管如此，相对于其他仪器，溶出度仪4更为复杂，人们对它的应用经验也要少得多，并且必须精细把控输液泵精度，以确保测量数据的重复性。
最后一种也是容积最小的仪器：溶出度仪7 – 往复架法
前面介绍的五种溶出度测试仪器用于OSD产品，而溶出度仪7的使用频度相对较低，但是却非常适合小体积测试应用场合，包括评估介质变化的影响；同时此类仪器极易实现自动化。凭借这些特性，溶出度仪7有助于测试渗透剂型产品，以及能够使用极少量溶出介质可靠评估的低剂量给药系统 (包括透皮贴剂)。
总结
USP专著 | 原理 | 剂型 | 介质体积 (mL) | 转速 (RPM) | 温度 | 往复速率 (DPR) |
1 | 转篮法 | 片剂、胶囊 | 500-4000 | 25-50 | 37°C +/- 0.5°C | – |
2 | 浆法 | 胶囊、片剂、混悬剂 | 500-4000 | 25-150 | 37°C +/- 0.5°C | – |
3 | 往复筒法 | 胶囊、片剂、混悬剂和颗粒剂 | 通常为250 | – | 37°C +/- 0.5°C | 5-60 |
4 | 流通池法 | 全部 | 最大3L/h | 不适用 | 37°C +/- 0.5°C | – |
7 | 往复架法 | 透皮贴片、非崩解片剂 | 可变 | – | 37°C +/- 0.5°C | 5-60 |
针对片剂、胶囊剂、混悬剂和颗粒剂的不同USP仪器和过程参数表格
为解决测试设备本身的局限性以及满足配方要求，针对OSD产品的溶出度测试仪器系列逐渐发展成熟。想要选出最佳的溶出度测试方法，就必须仔细考量剂型特征及其使用方法。这一点尤其适用于体内环境中的缓释产品，当通过胃肠道时，它们的溶解过程是在一系列条件下完成的。上表中汇总了不同的测量方法，但是无论选择何种溶出度仪，如果想要确保测试的精确性、准确性和相关性，严格把控仪器尺寸、流体动力学因素和温度条件显得至关重要。
在日后的博客中，我们会将溶出度的讨论范围扩大到其他剂型。请务必立即注册，以便时刻了解最新冬天并参与对话。
i Uddin, R et al ‘Dissolution and Dissolution Apparatus: A Review.’ Int J Cur Biomed Phar Res 2011; 1(4):201-207
