让我们思考“为什么、怎么做、是什么”，探究这项针对口服固体剂型的核心分析技术。
从早期开发一直到产品质量控制 (QC)，无论您的目标是快速起效还是控制释放，一旦涉及口服固体制剂 (OSD) 形式，就势必需要借助溶出度测试。溶出度测试对于其他剂型也有重要的现实意义，尤其是半固体制剂、透皮给药制剂以及日益增多的经口吸入制剂及鼻用制剂 (OINDP)。不过，今天我们重点关注的是OSD。
想要产生疗效，片剂或胶囊首先需要在体内完成崩解和溶出，并且这一过程必须施以控制。溶出度测试为支持实现药物释放目标提供了重要信息，以便比较不同药物的性能，以及开展生物等效性 (BE) 测试以及产品质量控制。在早期的博文中，我们大致讨论了与度量片剂关键质量属性 (CQA) 相关的测试，今天我们将专注于阐述溶出度测试。
我们为什么要执行溶出度测试？
弄清楚溶出度测试背后的动因，这有助于确保为测试方法开发打下最坚实的基础。所以让我们仔细研究一下其现实意义和关键性。
当涉及研究人体与施用药物的交互作用，也就是“药物代谢动力学”(PK) 时，重要的过程有“吸收、分布、代谢和排泄”(ADME)。它们定义了药物如何进入、通过及离开人体，以及为了达到临床疗效和避免毒性作用而需要控制维持的体内药物浓度。对于OSD而言，崩解和溶出是这一机械运作链中首当其冲的推进步骤，因为吸收取决于药物以特定形式递送并溶解后的释放过程。这样一来，溶出行为就会关系到生物利用度、药物产生疗效的能力乃至毒性作用风险。因此，想要在药物性能、药物性能一致性以及安全性方面获得有价值的见解，测量溶出行为是最简单的途径之一。
尽管如此，吸收并非仅仅取决于溶出，认识到这一点很重要。正如生物药剂学分类系统 (简称BCS，按照溶解性和渗透性将药物组合分类的系统，具体见下图) 所反映的那样，药物对细胞膜 (通常是胃肠道细胞膜) 的渗透性也是同等重要的因素。
1类和2类药物具备高渗透性，因此一旦溶解后可以相对轻松地进入人体循环。其中2类药物目前主导着药物开发管线，这表示溶解速率很可能是其生物利用度的限制因素。近年来，BCS规定的2类药物一直被作为增溶研究领域的重点，并且已针对此类复方药开发出多种制配方法。
相反，3类和4类药物由于低渗透性，即使在溶解后也不易被吸收。对于此类药物，可能会出现细胞膜“供给”端药物浓度较高，而血液循环系统中的药物浓度保持极低水平的情况。
同时，注意底部轴线中“溶解性”一词的使用。当涉及溶出行为时，我们可以同时研究溶出速度以及药物在不同介质中的可溶性程度。这两点都很重要。
我们怎么使用溶出度测试数据？
从溶出度研究中得出的数据能够推动决策并加快配方开发进度，以便我们根据提高生物利用度的能力来区分不同API (原料药)、赋形剂、配方和制造策略。此类数据还能用于支持日益复杂化的药动学模型，从而高效推进药物上市，并保障药物全生命周期的质量 (通过仿制药开发以及任何转换至非处方药的举措)。
现在让我们更细致地研究溶出数据的使用，具体方法是思考以下问题，它们能帮助您找到需要的答案：
- 哪些形式的药物适宜作为速效药？
- 溶出特性方面是否还有改进空间 (通过改变API的制造路线，从而控制粒径大小或形状等属性)？
- 我能识别出能够提高溶出速率或溶解性的赋形剂吗？药物在溶出过程中是否完全释放？
- 哪些赋形剂最有利于改善溶出行为？哪些赋形剂对溶出行为有不利影响？
- 这款包衣或基质能否实现药物持续释放？药物释放曲线是否显示出良好的临床疗效？
- 压实压力等片剂制造条件，以及硬度等片剂属性如何影响溶出行为？
- API或赋形剂的供应变化是否影响到了溶出曲线？
- 这款试验药物产生的溶出曲线与参比药物是否相同？
- 本批次的片剂与上周、上个月乃至十年前制造的批次是否等效？
从上述问题可以看出，溶出度测试数据的应用非常广泛，并且相关人员需要仔细考虑测试方法，以优化其应对不同问题的能力。
什么因素决定了溶出度测试方法？
USP 1法溶出度测试仪 (转篮法 – 左图) 和USP 2法溶出度测试仪 (桨法 – 右图) 为最常见的溶出度测试装置。在日后的博文中，我们将详细阐述与此相关的测试方法，以及另外五种药典溶出度测试仪。不过在这里，我想强调一些与测试方法相关的更广泛观点。
首先，我们很显然需要做出一些决策，包括需要使用的溶出介质、模拟进食状态还是禁食状态 (例如改动溶出介质的pH值还是其他方面，以反映在胃肠道不同区域的溶出度) 和/或进行代表性测试所需的合适搅拌程度。
其次，存在局部药物浓度方面的问题。溶出度测试仪体积较大，这表示测试往往在“下沉”状态下进行，也就是说在这种状态下，局部药物浓度保持低水平，以致对溶出行为无影响。这或许是一种优选策略。但是如果出于一些原因 (例如需要满足缓释目标，或者药物渗透性较低 (3类和4类药物))，药物事实上必然会溶解为相对高浓度的溶液，那么替代策略按理会更具现实意义。
其三，数量日益壮大的2类候选药物强化了对灵敏溶出度测试的需求。大测试体积结合难溶性药物，这往往要求我们测量极低浓度的药物，继而采用高难度的测定方法。减小测试体积能够缓解这一问题，还有专门为此设计的现成解决方案，不过概括来讲，此类测试要求在仪器和方法两方面都提高精准度。
最后但同样重要的是，溶出度测试的广泛适用性及价值也突显了高生产力测试装置和方法的重要性。因此，购买让溶出度测试尽可能准确、高效且简单化的设备是一项非常值得的投资。
结论
各类溶出度测试方法现已成熟，并且仍在继续发展，以迎合高难度候选药物以及日益复杂的OSD药品的测试要求。想要确保测试装置和方法尽可能具有现实意义，明确测试目的显得至关重要。如果您有意详细了解溶出度测试的基本原理，那么我们有一篇不错的入门文章供您阅读；或者，敬请期待日后的博文，我们将在其中详细阐述实际测试场景。
