干粉吸入剂 (DPI) 测试：基本原理、最佳实践与生物等效性

本文详细介绍了创建DPI测试稳健基线的专业知识，以及拓展更具临床现实意义的生物等效性方法指南。

欢迎回到我们“设备专题”博文系列的第二篇。本文为干粉吸入剂的测试提供清晰且实用的测试指南，涵盖递送剂量均一性 (DDU) 测试和空气动力学粒径分布 (APSD) 测量的核心药典方法，以及与产品开发和生物等效性研究相关的其他考量因素。

在此系列的第一篇博文中，我们重点关注了定量吸入剂 (MDI)。今天，我们将着重介绍干粉吸入剂 (DPI)。DPI不含推进剂，碳足迹更少，可助力减轻高效呼吸治疗带来的环境影响。许多患者还发现DPI易于使用，因为无需协调吸气与装置促动。

这些优势推动了业界对DPI技术的持续关注；该技术在需要较高载药量时应用广泛，包括用于全身给药场景。
无论是研发新型DPI装置、优化配方特性，还是开发仿制药，DDU测试与APSD测量均是必须满足的关键要求。它们共同确保向患者递送一致的可吸入剂量，从而保证可靠的治疗效果。

DPI的关键特性是，其效果在很大程度上取决于患者的吸入力度。因此，测试方法必须体现与患者实际使用相关的压降和吸入量。

在本博文中：

• DPI的工作原理及其对测试的重要意义
• DDU和APSD测量药典方法
• 证明生物等效性 (BE) 的监管要求
• 吸入曲线如何影响DPI性能

了解DPI的工作原理

简要回顾DPI的工作原理，有助于理解为何DPI测试方法会采用当前设计。

DPI面临的决定性挑战在于：那些粒径足够小、能够顺利到达肺部的细小颗粒，往往流动性很差，并且极易发生团聚。这会导致装置不易排空，且难以递送高可吸入颗粒物 (空气动力直径< 5 µm的颗粒物)。

为解决这一问题，DPI配方通常被分为以下两类：载体型和无载体型。

在载体型配方中，极细的活性药物颗粒附着于较粗载体 (如乳糖) 表面。较粗载体可改善粉末在设备内的流动性、操作性和计量性。
无载体型配方由活性药物颗粒松散聚集而成，有时会添加极少量具有促进分散作用的功能性辅料。

无论采用哪类配方，均可能需要使用微粉化、喷雾干燥等颗粒工程技术或其他先进工艺，以实现理想的流动性与分散性。

使用DPI时，应指导患者快速有力地深吸一口气。患者吸气时，气流穿过粉末配方，使之流化并分散形成气雾剂。气流必须产生足够的能量排空装置，并将药物颗粒从载体中分离，或使仅含载体的配方解聚，从而递送粒径足够小、可到达肺部的颗粒 (即可吸入剂量)。

核心要点如下：

• DPI是被动装置。其剂量递送与粉末分散所需的能量完全源自患者的吸入力度。
• DPI装置旨在确保吸入时产生的压降能够产生足够的湍流，从而使药物有效分散。
• 装置设计不同，其内部阻力也不同。因此，不同装置在达到相同压降所需气流各不相同。

这些特性正是DPI测试方法以压降和吸入量为基础的原因。

基本原理：DPI的药典方法

药典方法是在模拟典型患者吸气力度与持续时间的条件下，对DPI性能进行评估。同时对产品关键质量属性进行验证，以确认：

• 每次促动均能输出质量一致的药物：DDU
• 产品在整个生命周期内性能稳定：整罐制剂的递送剂量均一性 (DDU)。
• 雾化颗粒物粒径处于适合肺部沉积的目标范围内：APSD。

如前所述，DDU与APSD共同确保装置能够提供稳定的可吸入剂量。

为反映患者的使用情况，药典测试方法规定要在装置两端产生指定压降 (4kPa)，其代表了健康成年人的平均吸气力度。每种DPI的内部阻力各不相同，因此产生这一压降所需的气流也会因装置而异。在方法设置过程中，分析人员会调节气流，直至在吸入制剂两端测得4 kPa压降。因此，高阻力装置在较低流量下进行测试，而低阻力装置则需更高流量方能达到相同压降。

DPI的递送剂量均一性 (DDU) 测试

对于DPI，将采用上述方法针对每种产品分别确定DDU测试条件。在方法设置过程中，分析人员需确定：

• 在装置两端产生4 kPa压降所需的空气流量 (上限为100 L/min)。
• 达到规定吸入量的测试时长

DPI DDU测试装置示意图：展示了用于建立和验证测试流量条件的真空泵、关键流量控制器和流量传感器，以及用于剂量收集的剂量均一性取样装置 (DUSA)。

在测试中使用的总吸入量取决于药典方法：

• 2 L总吸入量 (美国药典 / FDA)
• 4 L总吸入量 (欧洲药典 / EMA)

在装置两端产生4 kPa压降所需的空气流量下进行DPI测试，测试时长基于总吸气量。

确定合适流量后，在临界流量条件下进行测试，以保证测试期间气流始终稳定。

临界流量条件

鉴于剂量递送和粉末分散效果对流量高度敏感，必须采用临界流条件，以确保测试结果不受流量波动影响。

如果阀门下游压力低于上游压力的50%左右，就会出现临界流量。此时，通过阀门的气流达到音速，即便继续降低下游压力，流量也不会再增大。

空气流量仅取决于上游压力。

DDU测试装置包括临界流量控制器。该装置配备流量控制阀，可供分析人员在阀两端建立临界流量。因此，流经被测DPI的气流非常稳定。真空泵造成的下游压力波动不会产生任何影响。

对于DPI，临界流量条件保证了测试条件的可重复性，从而确保给药剂量稳定。

整罐制剂的递送剂量均一性 (DDU)

DPI主要分为三类：

• 单剂量给药装置：通常指一次性预装型产品，或患者需在每次使用前装入单粒胶囊的装置。
• 多剂量给药装置：预装剂量置于圆盘或泡罩中。
• 多剂量储库型装置，其散装配方储库内可容纳多达200剂。

因此，对于多剂量DPI而言，单个吸入制剂在整个使用寿命内也可能出现差异，就像MDI一样。在产品使用初期、中期、末期测量递送剂量有助于评估此差异，同时我们为需要遵循特定药典规范的用户提供详细指导。

全生命周期DDU评估可证实：DPI从首次促动到最后一次促动都能输出稳定剂量。在DPI中，制剂可能粘附于装置内壁，之后脱落，导致剂量意外偏大。全生命周期数据能够发现此类问题。

DPI的空气动力学粒径分布 (APSD) 测量

DDU用于确认规定剂量已被递送，而APSD则用于证实气雾剂已被分散至可吸入大小。

DPI APSD测量装置示意图：展示了用于建立和控制测试条件的真空泵、临界流量控制器和流量传感器，以及用于剂量粒度分级、配备预分离器的新一代撞击器 (NGI)。

使用多级撞击器，例如NGI (如图所示) 或安德生多级撞击器 (ACI) 测量APSD。在与DDU测试相同的流量下进行测试，且流量条件与上述临界流量相同。

此外：

• 在吸入口和撞击器之间插入预分离器，以捕获较大载体颗粒，避免撞击器早期层级出现过载。
• 应考虑使用采集杯涂层，以降低颗粒反弹的风险 (参见方框)。
• 可能需要进行环境控制，以最大限度地减少湿度和/或静电影响。

环境控制对于DPI尤为重要，因为粉末易受水分和静电作用影响。因此，控制实验室湿度并尽可能减少静电效应，有助于提高DPI测试的重复性。我们提供涵盖此主题的相关信息和实用工具。

生物等效性 (BE) 验证的监管要求

尽管药典规定的DDU和APSD方法确立了DPI的基线性能，但针对生物等效性论证的监管指南越来越建议开展更多体外测试，这些测试能更好地反映患者生理机能，并提供更多关于体内转归信息。
例如，FDA针对部分最常用的DPI发布的产品特定指南 (PSG) 建议：

• 真实场景 APSD (rAPSD) 测量采用：
  o 具有解剖代表性的口喉模型，替代药典测试中使用的直角吸入口。
  o 能够代表目标患者群体的呼吸曲线，替代药典测试中使用的恒定开关机制气流曲线。
• 溶出度测试用于比较测试产品 (T) 和参比产品 (R) 递送剂量的溶出行为差异。
• 通过颗粒形态表征，检测测试产品 (T) 和参比产品 (R) 之间在颗粒形状、表面结构及团聚状态方面的差异。

这些方法使开发人员能够在目标患者群体中为生物等效性构建更有力的证据，有助于减少对临床试验的依赖。

更概括地说，用于rAPSD的测试装置 (参见下图)，同样可供研究人员探究吸入曲线的影响，而吸入模式是决定DPI性能的关键因素。

用于真实场景APSD测量的测试装置集成了用于模拟真实吸入曲线的呼吸模拟器，以及用于在临床上真实模拟口喉的阿尔伯特理想化人工喉。

探究吸入曲线的影响

DPI使用的一大局限在于部分患者吸气力量不足，无法实现有效的剂量递送和分散。改进装置设计和配方特性，以拓宽潜在应用范围，是DPI研发的关键重点。

测试以评估吸入曲线的影响，可以帮助研究人员：

• 确定改进装置设计的策略
• 优化配方特性
• 分析人员确保在所有目标患者人群中均能实现稳定的临床疗效

分析人员使用呼吸模拟器，可以将药典测试中使用的开关机制气流，替换为更能代表患者生理机能的气流 (参见下图)。

人类产生的是潮汐式呼吸模式，形成波浪形的吸入曲线 (黄色)，而非药典测试装置所对应的阶跃式变化 (红色)。

具有患者代表性的吸入曲线有两个主要特征：

• 峰值吸气流量 (PIFR) – 吸气过程中达到的最大气流。
• 流量峰值上升时间 – 气流从零加速到峰值所需的时间。

多项研究显示，流量上升时间对DPI性能尤其重要。这可能是因为它决定了最初几毫秒的状态，此时粉末开始流化并气雾化。

使用呼吸模拟器，可分别研究流量上升时间与峰值吸气流速，以可靠评估不同吸入特性对剂量递送和分散的影响。

VRC隆重登场：匹配流量上升时间

下图展示了适用于DPI的两套APSD测试装置的吸入曲线数据，分别为NGI (蓝色) 与快速筛分撞击器 (FSI – 红色)。除此之外，两套测试装置完全一致。注意：P1是表征流量的代理变量。

容积和阻力补偿器 (VRC) 使分析人员可在全分辨率和简易撞击器测试装置中匹配流量上升时间。

FSI是用于简化撞击器法 (AIM) 的装置。[GL12.1]它只有一级，且内部容积远小于NGI。结果是，当其他条件相同时，流量上升时间更快。

研究显示这一差异可能影响APSD测量。容积和阻力补偿器 (VRC) 使分析人员能够单独调整以下参数进行校正：

• 流动阻力
• 测试装置容积

FSI测试装置集成VRC后 (绿色曲线)，流量上升时间曲线与NGI相符。这可去除DPI测试中关键的变异来源，确保数据体现产品性能，而非试验装置差异。

DPI测试：总结

与依靠装置提供气雾剂生成能量的MDI和SMI不同，DPI完全依赖患者吸气力度来排空装置并使粉末制剂分散。因此，DPI测试方法必须体现与患者实际使用相关的压降和吸入量。

这使得DPI测试具有以下几个显著特性：

• 药典DDU和APSD方法中针对特定产品的流量与测试时长要求
• 确保流量稳定性的临界流量条件
• 在产品开发及BE研究期间探究吸入曲线 (尤指PIFR和上升时间)

仅凭患者的吸气操作实现稳定剂量递送和有效药物分散，这是DPI产品面临的核心挑战。稳健的体外测试能够提供所需数据，便于用户优化装置开发、改进配方性质，以及确保在目标患者群体中实现可靠治疗效果。

本博客从实用角度概述了DPI测试的基本原理，但文中讨论的诸多主题仍可进行更深入的探讨。

如果您正在建立DPI测试或优化现有方法，这些资源可能会对您有所帮助：

• 多级撞击器部署指南
• 关于流量控制和压降测量的实用建议
• DPI测试中的环境控制策略

更多相关主题及实用指南详见我们的相关文章与应用笔记。