定量吸入剂 (MDI) 测试：基本原理、最佳实践与生物等效性。

本文详细介绍了创建MDI测试稳健基线的专业知识，以及拓展附加装置与生物等效性测试方法指南。

今天，以设备为中心的全新系列博客正式上线。今年，我们将逐一聚焦各类经口吸入制剂及鼻用制剂 (OINDP)：定量吸入剂 (MDI)、干粉吸入剂 (DPI)、雾化/软雾吸入剂 (SMI) 与鼻用药物产品。每篇博客都提供清晰、实用的高效测试指南。

在第一篇博客中，我们重点关注MDI。小巧、便捷、经济的MDI仍是抵御呼吸道疾病的第一道防线。最近在53个国家进行的一项调查中，MDI占吸入制剂处方量的3/4[i]。 尽管对MDI推进剂的环保争议与日俱增，其广泛的应用使得对于众多分析人员而言，进行严谨、有效的性能测试变得至关重要。

无论是创新研发、为降低环境影响而重新配方还是开发仿制药，递送剂量均一性 (DDU) 与空气动力学粒径分布 (APSD) 测量都是核心要求。它们共同确保可吸入剂量稳定递送，这是可靠疗效的基础。

了解MDI的工作原理

OINDP测试要求由设备工作机制与患者实践决定。因此，在详细研究这些方法之前，我们简要回顾一下MDI的工作原理。

MDI制剂是活性药物在推进剂或推进剂/助溶剂混合物中的溶液或悬浮液。表面活性剂、分散剂和其他活性成分也可以构成该混合物的一部分。制剂加压储存于罐内，与MDI设备集成。按压药罐，通过计量阀释放设定剂量，罐内压力降至常压。触发推进剂快速膨胀，推动制剂分散形成气溶胶。

核心要点如下：

• MDI是“主动式”设备。其给药与分散能量来自制剂，也就是源于推进剂的蒸发。
• MDI制剂可随时间分离 (如悬浮药物沉降、乳状液分层)。
• 计量阀稳定操作，包括计量阀室的装填/再装填 (即“启动”)，确保剂量准确。

只要吸气与给药配合，患者吸气动作相对不重要；但设备操作很重要，这会影响制剂均匀性与计量阀的装填/排空。

基本原理：MDI的药典方法

药典方法提供了在良好受控条件下评估MDI性能的途径。其共同验证：

• 每次促动均能输出质量一致的药物：DDU
• 产品在整个生命周期内性能稳定：整罐制剂的递送剂量均一性 (DDU)。
• 雾化颗粒物粒径处于适合肺部沉积的目标范围内：APSD。

除了表征产品关键质量属性，核心药典方法还建立了可靠的参考点。它们为评估更复杂的场景提供了基准，例如与附加装置一起使用或在不同患者群体中进行测试。

MDI的递送剂量均一性 (DDU) 测试

对于MDI，DDU测试以28.3或30 L/min的恒定流量进行，取决于相关APSD测试所用的撞击器。药典并未要求使用不同呼吸曲线进行测试，因其认为剂量递送与患者吸气动作无关。

有关DDU测试要求的更多详情，请参见我们的手册。简而言之，证明十个样品产品的均等性是确认批次质量的基础。DDU数据证实，产品可始终如一地向患者递送规定剂量。

整罐制剂的递送剂量均一性 (DDU)

除了产品间的差异外，MDI多剂量特点也会带来单个吸入制剂在使用寿命期间的剂量差异。

在产品使用初期、中期、末期测量递送剂量有助于评估该差异，其间释放的剂量则在具有代表性的条件下废弃。不同监管机构与药典之间的要求差异增加了这种测试的复杂性，但我们拥有详细的指导资料。

全生命周期DDU评估可有力证实：MDI从首次促动到最后一次促动都能输出稳定剂量。这些数据尤其有助于确认产品使用说明 (如促动前摇匀) 足以保证制剂每次使用前充分再分散。

若给药前制剂分散不充分，可能导致连续剂量间存在差异或在整个寿命期间递送剂量逐渐漂移。这对储存中易沉淀或乳化的药物尤为明显。

MDI的空气动力学粒径分布 (APSD) 测量

多级撞击器法可用于测量递送气雾剂中10微米粒径以下部分的空气动力学粒径分布。重点测量空气动力学直径小于5微米的部分。根据粒径，这部分最有可能沉积在肺部。因此，DDU和APSD互为补充：前者反映给药量，后者反映可到达靶部位 (肺部) 的剂量比例。

MDI的APSD测量同样在恒定流量下进行。根据所使用的多级撞击器，规定流量为28.3 L/min或30 L/min。有关为MDI建立多级撞击器测试装置和测试条件的详细信息，请参见我们之前的一篇博客。

带附加装置的MDI

附加装置 (储雾罐和单向阀储雾罐 (VHC) 可帮助难以协调吸入与促动的患者 (如幼儿) 使用MDI。

两者均在吸入制剂与患者间引入容积，分离给药与吸气动作。VHC还设有单向阀，能够暂存雾化剂量，让患者有充足时间缓慢深吸气，同时防止将呼气吹入装置中。

由于附加装置会改变给药剂量特征，因此药典专门规定了与这些附件联合使用时的MDI测试方法。

带附加装置MDI的递送剂量均一性 (DDU) 测试

带附加装置MDI的药典DDU方法规定在潮式呼吸条件下进行测试，以更好地反映患者的使用情况。对于MDI，相关的测试设置也有助于建立更好的体内-体外相关性 (IVIVC)。

带附加装置MDI的空气动力学粒径分布 (APSD) 测量

带附加装置MDI的APSD测量药典方法需要考虑以下影响：

• 附加装置的集成。
• 在促动和吸入之间引入延迟 (仅适用于VHC)。

通常，第二种情况对剂量特性影响最大。药物在VHC内停留期间，推进剂持续蒸发和/或液滴团聚，可能会改变粒径。

如前所示，用于MDI的APSD测量的标准测试装置能够进行所有必要测试。

生物等效性 (BE) 验证的监管要求

虽然药典规定的DDU与APSD方法建立了MDI性能基准，但监管指南越来越要求采用更复合临床实际情况的体外测试以支持生物等效性申报。具体而言，MDI的FDA产品特定指南 (PSG) 推荐真实场景APSD测量与溶出度测试。

真实场景APSD测量通常使用不同尺寸的口喉模型与代表性呼吸曲线，共同覆盖目标患者群体。在实际操作中，即用更贴近临床实际的口喉模型替代标准USP吸入口，脱离恒定流量测试条件。

将药典方法与更具患者代表性的方案结合，研发人员可更有力地证明测试药与参比药在患者群体中的等效性，为获得监管批准提供有力支持，同时减少对临床试验的依赖。

关于溶出度测试要求的完整讨论将超出本博客的篇幅，但是您可以在此处获取大量信息和实用解决方案。

支持自动化的论据

自动化对确保DDU测试与APSD测量数据稳定、高质量至关重要。例如，自动摇振和喷射系统可以规范最易导致差异的关键处置和促动动作，其中包括：

• 振摇技术
• 摇振和喷射之间的延迟时间
• 促动作用力曲线
• 重复喷射之间的时长
• 储存放置角度

其结果是剂量递送与分散更可靠、可重复，数据质量提升。

自动化还减少了MDI喷射至弃喷的操作负担。在模拟产品使用条件下完成喷射至弃喷，自动化不仅支持数据完整性，还能提升分析人员效率与工作满意度。

MDI测试：总结

MDI核心药典方法 (DDU测试和APSD测量) 相对直观。在以下场景需要更复杂的策略：

• 评估附加装置的影响
• 真实场景APSD测量以支持生物等效性。

	Constant flow rate	Patient representative flow profiles	USP induction port	Mouth-throat models
DDU Compendial methods – MDI only
APSD Compendial methods – MDI only
DDU Compendial methods – MDI + add-on device
APSD Compendial methods – MDI + add-on devices
Realistic APSD/ Better IVIVCs

在所有测试场景中，实现促动自动化均极具价值，因为MDI储存、操作、促动方式均会影响产品性能。

^{[i] IPCRG. (2024). An assessment of Pressurized Metered-Dose Inhaler use in countries in Europe and the rest of the world | IPCRG. [online] 登陆网站查询：https://www.ipcrg.org/24041.}